Stratégie expérimentale ayant permis d’identifier le rôle neuroprotecteur d’un variant de CREB3 dans la sclérose latérale amyotrophique. A. L’intégration de données de séquençage des ARN messagers 1) de neurones moteurs supérieurs (NMS) purifiés à partir d’un modèle murin de sclérose latérale amyotrophique (SLA) (par la technique de RNAseq) et 2) contenus dans les noyaux cellulaires issus du cortex moteur de patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (par la technique de snRNAseq) a permis l’identification des populations neuronales vulnérables à la maladie. B. Une analyse de coexpression des gènes dérégulés dans les populations neuronales d’intérêt (WGCNA) a mis en évidence un module (ensemble de gènes) surexprimé dans la maladie. Ce module correspond à une réponse neuronale au stress du réticulum endoplasmique, et constitue une signature de résilience orchestrée par le facteur de transcription CREB3. C. La combinaison des données de génétique humaine avec des données médicales a permis l’identification du rôle neuroprotecteur du variant rare CREB3^R119G, qui protège les individus contre le risque de sclérose latérale amyotrophique, et ralentit la vitesse de progression de la maladie chez les personnes qui en sont atteintes (augmentation de la survie avec la maladie de 12 mois en moyenne). Figure réalisée avec BioRender.