Inhibition in vivo de l’activité de recombinaison homologue de RAD51 par expression d’une protéine mutée : conséquences sur le vieillissement et la formation tumorale. En haut : La protéine RAD51 se lie à l’ADN simple brin, ce qui empêche la réparation non conservative par single strand annealing (SSA) ou alternative end-joining (A-EJ), protège les fourches de réplication bloquées de la dégradation, et favorise l’échange de brins d’ADN. L’échange de brins conduit à la recombinaison homologue et favorise le redémarrage des fourches de réplication de l’ADN arrêtées. En bas : La protéine RAD51 mutée (SMRAD51) se lie à l’ADN simple brin, empêchant ainsi la réparation non conservative (par SSA ou A-EJ) et protégeant les fourches de réplication bloquées de la dégradation. Cependant, la présence de SMRAD51, par son effet dominant négatif sur la protéine endogène, empêche l’échange de brins d’ADN, altérant ainsi à la fois la réparation par recombinaison homologue et le redémarrage des fourches de réplication bloquées, ce qui entraîne un stress de réplication affectant les cellules en division, donc les cellules tumorales et les cellules souches progénitrices. Cela entrave la progression tumorale et conduit à un épuisement de la réserve de cellules souches progénitrices qui empêche le renouvellement des tissus et entraîne un vieillissement prématuré. Les déficiences combinées de différents tissus réduisent la durée de vie. L’inflammation généralisée (qui peut résulter du stress de réplication de l’ADN) peut également amplifier le vieillissement prématuré et la réduction de la longévité.