Restauration de protéines fonctionnelles par modulation d’épissage. A. Saut d’exon (panneau du haut) : en l’absence de mutation (à gauche), le pré-ARNm est épissé pour produire un ARNm traduit en une protéine fonctionnelle. Si une mutation induit un codon stop prématuré (au milieu), la traduction s’arrête précocement, induisant une dégradation des ARNm non-sens. En masquant le site receveur d’épissage, un OAS (représenté en rouge) peut empêcher l’incorporation de l’exon portant la mutation dans le transcrit mature. L’ARNm dépourvu de cet exon peut alors être traduit en une protéine tronquée mais fonctionnelle (à droite). B. Inclusion d’exon (panneau du bas) : le mode d’action du Spinraza® est illustré ici. Le pré-ARNm du gène SMN2 produit deux transcrits alternatifs : un transcrit majoritaire dépourvu de l’exon 7 produisant une protéine SMN tronquée (∆) rapidement dégradée, et un transcrit minoritaire contenant l’exon 7 produisant une protéine SMN « pleine longueur » (PL) totalement fonctionnelle (à gauche). L’OAS (représenté en rouge) cible une séquence spécifique dans l’intron en aval de l’exon 7 de SMN2 pour favoriser l’inclusion de ce dernier. Il en résulte une augmentation de la production de transcrits contenant l’exon 7 et de la production de protéine « pleine longueur » fonctionnelle (droite).