La surexpression de P16 induit la sénescence et accroît la maturité fonctionnelle des cellules β du pancréas. Ce modèle d’étude requiert l’utilisation de deux transgènes. Le premier, Insuline2prom-rtTA, est constitué de l’ADNc codant le transactivateur transcriptionnel rtTA, activable par la tétracycline et placé sous le contrôle du promoteur du gène insuline2 de rat (Insuline2prom) ; rtTA est donc produit exclusivement dans les cellules β du pancréas. Le second, tetprom-P16, est constitué de l’ADNc codant P16 (humain) sous le contrôle du promoteur tet (tetprom), reconnu et activé par rtTA uniquement en présence de tétracycline (système Tet-on). Chez les souris portant ces deux transgènes (en bas), P16 est donc exprimée exclusivement dans les cellules β et uniquement en présence de tétracycline. Les souris témoins (en haut) ne portent que le transgène Insuline2prom-rtTA. La tétracycline a été administrée à ces deux lignées de souris dans leur alimentation. Ce traitement induit P16 dans les cellules β (en rose) des souris doublement transgéniques (en bas), ce qui arrête leur prolifération (perte de Ki67, un marqueur de prolifération en rouge dans le noyau), augmente leur taille, accroît l’expression de nombreux marqueurs de sénescence, dont SA-βGal (cellules bleues), et amplifie certains traits caractéristiques de leur maturation fonctionnelle, en particulier la GSIS (glucose-stimulated insulin secretion). La proportion réelle de cellules β prolifératives (Ki67⁺) dans les conditions témoins est de 3,5 % (souris âgées de trois à quatre semaines). P16 (exogène) arrête la prolifération dans toutes les cellules β qui l’expriment, mais une petite proportion des cellules β demeurent prolifératives car l’expression de P16 n’est pas induite dans toutes les cellules b. Réciproquement, une petite proportion des cellules β sont sénescentes (SA-βGal⁺) chez les souris témoins. Les cellules α (en vert) et les cellules β (en rose) constituent la grande majorité (> 80 %) des cellules des îlots de Langerhans, mais d’autres types de cellules endocrines minoritaires existent, représentés ici par une cellule de couleur anthracite. Les résultats ont été obtenus après une induction de P16 pendant 10 jours chez des souris âgées de trois à quatre semaines, et corroborés par l’augmentation de la GSIS après une induction de P16 pendant 15 jours chez des souris âgées de cinq à six semaines. L’effet positif de P16 sur la GSIS se maintient après une induction de P16 pendant deux mois [6, 7].