Lipogenèse et fonctions des acides gras. Au niveau transcriptionnel, FASN est exprimée en réponse au glucose et à l’insuline qui activent respectivement les facteurs de transcription ChREBP, SREBP et USF1. LXR-a est également activé par l’insuline et les agonistes dérivés du cholestérol appelés oxystérols. LXR-a contrôle directement et indirectement la transcription de FASN via SREBP, alors que FoxO1 la réprime. L’entrée du glucose dans la cellule est facilitée par un transporteur de la famille GLUT. Après phosphorylation en glucose 6-phosphate (G6P), le glucose peut être utilisé dans plusieurs voies parmi lesquelles la glycolyse et la voie des pentoses-phosphates. La glycolyse produit le pyruvate dans le cytosol puis l’acétyl-CoA et le citrate dans la mitochondrie. Le citrate est exporté vers le cytosol grâce à la navette citrate-pyruvate pour produire de nouveau l’acétyl-CoA, substrat de l’ACC, qui, en retour, forme le malonyl-CoA. L’acétyl-CoA et le malonyl-CoA sont les deux substrats de FASN. Pour fabriquer les acides gras, FASN nécessite également le co-substrat NADPH,H+ (la forme activée de l’acide palmitique en palmitoyl-CoA permet son utilisation ultérieure, comme pour tous les acides gras). Après désaturation et/ou élongation par, respectivement, la stéaroyl-CoA désaturase et ELOVL, d’autres acides gras sont produits et, pour certains, estérifiés par la glycérol-3-phosphate acyltransférase en triglycérides en vue de leur stockage. Une partie des acides gras synthétisés sert à la fabrication des composants membranaires essentiels à la cellule, notamment au cours de la division cellulaire qui nécessite in fine le doublement de la surface membranaire. En fonction de la nature des acides gras produits, en l’occurrence des acides gras à chaînes longues et saturées (en association avec le cholestérol), certaines zones de la membrane possèdent une fluidité restreinte : les radeaux lipidiques (lipid rafts) ou DRM. L’acide palmitique et d’autres acides gras modifient certaines protéines telles que Ras, la cavéoline 1 (Cav-1) et Wnt, des modifications indispensables à leur adressage final : il s’agit de réactions d’acylation faisant partie des lipidations (modifications post-traductionnelles fondées sur le greffage de structures lipidiques). Les acides gras peuvent également participer à la fabrication de messagers secondaires tels que le PIP3. Ces dernières fonctions participent à la transduction du signal et à la signalisation cellulaire. ACC : acétyl-CoA carboxylase ; ACLY : ATP-citrate lyase ; AGI : acides gras insaturés ; AGCL : acides gras à chaînes longues ; ChREBP : carbohydrate responsive element-binding protein ; CK : cycle de Krebs ; ELOVL : elongation of very long chain fatty acids ; FoxO1 : forkhead box O1 ; G6P : glucose-6-phosphate ; GLUT : glucose transporter ; GPAT : glycérol-3-phosphate acyltransférase ; LXR : liver X receptor ; MDH : malate déshydrogénase ; PPP : pentose phosphate pathway ; SCD : stéaroyl-CoA désaturase ; SREBP : sterol responsive element binding protein ; USF1 : upstream stimulatory factor-1 ; PIP3 : phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate.