A. Contrôle génétique et épigénétique de l’expression de CD274 dans les cellules tumorales. Le gène CD274 codant PD-L1 est localisé dans une région du bras court du chromosome 9 (9p24.1) qui est amplifiée dans certains sous-types de cancers. L’augmentation du nombre de copies de CD274 augmente la quantité de ses ARNm, alors qu’une méthylation de ce gène inhibe sa transcription. Les microARN (miRNA) peuvent réguler la synthèse de PD-L1 en réprimant celle de STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3), qui active CD274 en trans. Les miRNA peuvent également se lier à la région 3’ non traduite de l’ARNm codant PD-L1, ce qui conduit à sa dégradation. L’expression du gène suppresseur de tumeur TP53 peut également réduire l’expression de CD274 via miR-34, un miRNA se liant à la région 3’ non traduite de l’ARNm codant PD-L1. L’interaction entre PD-L1 et PD-1, concomitante à la présentation de l’antigène au TCR (T-cell receptor) par le CMH (complexe majeur d’histocompatibilité), entraîne l’inhibition de la réponse anti-tumorale par les lymphocytes T. B. Activation transcriptionnelle de CD274 en réponse à différentes voies de signalisation. CD274 est transcrit en réponse à l’activation de diverses voies de signalisation, et donc de facteurs de transcription tels que HIF-1α, Myc, STAT, NF-κB et AP-1. Ces facteurs de transcription sont contrôlés par des voies de signalisation interconnectées impliquant EGF/PI3K/AKT/mTOR (inhibé par PTEN), RTK/Ras/Raf/MEK/ERK, IFN-γ/JAK (également induites pas le gène muté NPM-ALK ainsi que LMP1 activé par l’EBV), TLR/Myd88/Traf6/IKK, ainsi qu’un microenvironnement enrichi en lactate (figure adaptée de [2]). EGF : epidermal growth factor ; PI3K : phosphatidyl-inositol 3-kinase ; AKT : protéine kinase B ; mTOR : mammalian target of rapamicyne ; PTEN : phosphatase and tensin homolog ; RTK : receptor tyrosine kinase ; MEK : MAPK/ERK kinase ; ERK : extracellular-signal-regulated kinase ; IFN-gamma : interferon gamma ; JAK : Janus kinase ou Just another kinase ; NPM-ALK : nucleophosmin-anaplastic lymphoma kinase ; LMP1 : latent membrane protein 1 ; EBV : Epstein-Barr virus ; TLR : Toll-like receptor ; myD88 : myeloid differentiation primary response 88 ; Traf6 : TNF receptor-associated factor 6 ; IKK : inhibitor of nuclear factor kappa B.