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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 32, Numéro 1, Janvier 2016
Origine développementale de la santé et des maladies (DOHaD), environnement et épigénétique
Page(s) 123 - 124
Section Prix Lasker 2015
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/20163201021
Publié en ligne 5 février 2016

© 2016 médecine/sciences – Inserm

Au cours de la vie d’une cellule, l’ADN, contenant notre information génétique, est constamment endommagé. Parmi les différentes sources à l’origine de dommages de l’ADN, on peut citer des agents externes tels que les ultraviolets (UV), les radiations ionisantes, les produits chimiques mutagènes, ou bien des agents internes tels que la réplication de l’ADN. On estime que l’ADN d’une cellule humaine subit environ 50 000 à 500 000 lésions par jour ; à chaque type de lésions correspond un mécanisme de réparation [1].

De la résistance aux radiations à la réponse SOS

Evelyn M. Witkin

Née en 1921, Evelyn M. Witkin est une généticienne américaine qui a établi les principes de base des mécanismes de réparation de l’ADN chez la bactérie. Elle a débuté sa carrière scientifique en étudiant les bases de la résistance aux radiations de bactéries Escherichia coli au Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL, Long Island, États-Unis). À cette époque, la communauté scientifique connaît les effets néfastes des radiations X ou UV sur le matériel génétique. Cependant, la nature moléculaire de ce matériel génétique, c’est-à-dire l’ADN, est encore à peine connu. C’est au cours de l’été 1944 qu’Evelyn Witkin découvre un mutant E. coli résistant aux radiations UV : la souche B/r [2]. En effet, sous l’effet d’irradiations UV, les souches B, couramment utilisées dans les laboratoires du CSHL, stoppent leur division cellulaire pour former des structures filamenteuses et mourir alors que, dans les mêmes conditions, la souche B/r est capable de reprendre sa division après une courte pause. L’étude de l’effet des radiations sur ce mutant deviendra le sujet de thèse d’Evelyn Witkin puis sera à la base de toute sa carrière scientifique qui mènera jusqu’à la découverte de la réponse SOS. En 1967, Witkin met en évidence une mutation dans le gène lexA des bactéries leur permettant de résister aux irradiations UV ; c’est ainsi qu’elle découvre la protéine LexA, une protéine capable de réprimer certains gènes impliqués dans la réparation de l’ADN [3]. Deux ans plus tard, elle met en évidence une autre protéine centrale de la réparation et fortement conservée au cours de l’évolution, la protéine RecA. En réponse aux irradiations UV, l’ADN endommagé est recouvert par la protéine RecA qui va cliver le represseur LexA. Une fois clivée, la protéine LexA stoppe la répression des gènes de réparation de l’ADN qui vont être produits en grande quantité. La réponse SOS est en marche.

De la bactérie à l’humain 

Stephen J. Elledge

Né en 1956, Stephen J. Elledge débute sa carrière scientifique par l’étude de la réponse SOS, puis s’intéresse au système de réparation des dommages de l’ADN chez la levure et les mammifères. L’une des questions clés qui a guidé ses recherches est la compréhension des mécanismes permettant aux cellules de détecter les dommages de leur ADN. En 1989, Elledge découvre accidentellement que les ARN messagers codant l’enzyme RNR2 (RNA, ribosomal cluster 2) sont produits en grande quantité suite à des dommages de l’ADN [4]. Cette enzyme, impliquée dans la fabrication des nucléotides, joue un rôle clé dans la synthèse de l’ADN ; suite à cette découverte ainsi qu’à d’autres observations, Elledge propose que la cellule est capable de détecter elle-même des défauts de structure de l’ADN induits par des dommages, et d’activer une voix de signalisation de la réparation. Ses recherches le conduisent entre autre à la découverte des kinases Dun1 [5], Mec1 et Tel1 [6], dont l’homologue humain ATM (ataxia telangiectasia mutated) est mutée dans le syndrome d’ataxie télangiectasie1.

Liens d’intérêt

L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.


1

L’ataxie-télangiectasie est une maladie génétique se caractérisant par des signes neurologiques avec une démarche instable et des anomalies des mouvements oculaires, une dilatation des petits vaisseaux de la peau (télangiectasies), une sensibilité accrue aux infections et un risque augmenté de survenue de cancers.

Références

  1. Hoeijmakers JH. Genome maintenance mechanisms for preventing cancer. Nature 2001 ; 411 : 366–374. [CrossRef] [PubMed] (Dans le texte)
  2. Witkin EM. Genetics of resistance to radiation in Escherichia coli. Genetics 1947 ; 32 : 221–248. [PubMed] (Dans le texte)
  3. Witkin EM. Mutation-proof and mutation-prone modes of survival in derivatives of Escherichia coli B differing in sensitivity to ultraviolet light. Brookhaven Symp Biol 1967 ; 20 : 17–55. (Dans le texte)
  4. } Elledge SJ, Davis RW. Identification of the DNA damage-responsive element of RNR2 and evidence that four distinct cellular factors bind it. Mol Cell Biol 1989 ; 9 : 5373–5386. [CrossRef] [PubMed] (Dans le texte)
  5. Zhou Z, Elledge SJ. DUN1 encodes a protein kinase that controls the DNA damage response in yeast. Cell 1993 ; 75 : 1119–1127. [CrossRef] [PubMed] (Dans le texte)
  6. Sanchez Y, Desany BA, Jones WJ, et al. Regulation of RAD53 by the ATM-like kinases MEC1 and TEL1 in yeast cell cycle checkpoint pathways? Science 1996 ; 271 : 357–360. [CrossRef] [PubMed] (Dans le texte)

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