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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 31, Numéro 8-9, Août–Septembre 2015
Page(s) 764 - 769
Section M/S Revues
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/20153108015
Publié en ligne 4 septembre 2015

© 2015 médecine/sciences – Inserm

La lèpre, ou maladie de Hansen, est une maladie qui semble ne plus guère faire parler d’elle aujourd’hui. Le nombre de publications scientifiques s’y intéressant se réduit d’année en année. Cela a d’ailleurs même pu aboutir à la disparition pure et simple de revues médicales qui lui étaient autrefois dédiées (disparition notamment en 2005, de la revue « phare » qu’était l’International Journal of Leprosy). On peut estimer que cet état de chose est le juste reflet des importants – et réels – succès obtenus dans la lutte organisée contre ce fléau, qui n’est indiscutablement plus ce qu’il a pu être. Mais, pour une maladie dont aucune donnée n’indique qu’elle est éradiquée, ou seulement en passe de l’être, il paraît licite de faire le point sur l’état des connaissances la concernant aujourd’hui, ne serait-ce qu’au regard des plus de 200 000 nouveaux cas encore répertoriés de par le monde chaque année [1]. Nous souhaitons présenter ici un panorama des principales avancées récentes ainsi que des enjeux concernant la lutte contre la lèpre aujourd’hui.

Données épidémiologiques

L’introduction au début des années 1980 de protocoles thérapeutiques « courts » (de 6 mois à 2 ans selon la forme clinique) comportant de la rifampicine et permettant de guérir bactériologiquement les malades avec un taux de rechute extrêmement faible, alors qu’il s’agissait volontiers autrefois de traitements « à vie », a bouleversé l’épidémiologie mondiale de la maladie [2]. Dès lors qu’on passait, pour évaluer le nombre de malades, de files actives cumulatives à un reflet de l’incidence annuelle de nouveaux cas, le nombre de « malades de la lèpre » (c’est-à-dire, en pratique, de malades diagnostiqués et traités par antibacillaires) a considérablement chuté, passant de plus cinq millions en 1985 à moins de trois cent mille cas annuels depuis 2005 (Tableau I).

Tableau I.

Nombre de nouveaux cas de lèpre dépistés dans le monde : tendances observées par régions de l’OMS, de 2006 à 2013 [2].

Un espoir implicite de cette stratégie était que, puisque le risque d’exposition des sujets sains à des malades actifs disséminateurs de bacilles diminuait de façon drastique, l’incidence des nouveaux cas devait se tarir en quelque sorte d’elle-même du fait d’une réduction « mathématique » du risque de contagion. En fait, la réalité est qu’on est confronté, depuis environ une décennie, à une stagnation de l’incidence recensée de la maladie (215 656 nouveaux cas en 2013), qui n’est d’ailleurs elle-même sans doute pas tout à fait assimilable à son incidence réelle. À ce rythme, des modélisations ont montré qu’une élimination complète de la maladie ne serait pas à espérer avant au moins plusieurs décennies [3]. Nous verrons plus loin quelles solutions pourraient être envisagées pour contrer ce phénomène qui a pu contrarier certains optimismes initiaux excessifs.

Sur un autre plan, il convient de relever que ces statistiques flatteuses ne comptabilisent que les malades actifs traités par antibiotiques, autrement dit pas les patients atteints d’invalidités liées à la lèpre, pourtant nombreux. Elles concernaient en 2013 environ 13 000 patients sur les 215 000 nouveaux cas diagnostiqués, pour un total cumulé de personnes handicapées par la lèpre très grossièrement estimé à deux à trois millions d’individus. La proportion de nouveaux patients atteints d’invalidité de stade 21 est, de plus, remarquablement stable depuis une dizaine d’années. En pratique, la prise en charge de ces patients porteurs d’invalidités relève pour beaucoup d’initiatives issues du milieu caritatif.

Des progrès majeurs dans la compréhension de la structure génomique de Mycobacterium leprae

Le bacille responsable de la lèpre, Mycobacterium leprae, présente certaines particularités étonnantes. Son génome, totalement séquencé en 2000, se distingue par la présence particulièrement abondante de pseudogènes dénués de toute capacité de codage efficace (précisément, 1 133 pseudogènes pour 1 614 gènes codants) [4]. Cela n’est sans doute pas étranger à certaines originalités remarquables du comportement de M. leprae comme son temps de doublement élevé (environ 12 jours, contre par exemple 20 heures pour M. tuberculosis), phénomène lui-même probablement à l’origine des délais extrêmes susceptibles de jalonner l’histoire naturelle de la maladie, comme la durée d’incubation qui peut atteindre vingt ans, ou encore les délais de rechute après traitement qui peuvent, quant à eux, dépasser dix ans.

Rappelons par ailleurs que M. leprae n’est toujours pas cultivable in vitro. Une analyse par PCR spécifique est certes disponible, mais reste de faible intérêt diagnostique. Cette technique apparaît surtout utile pour dépister chez les malades multibacillaires une résistance à l’un ou l’autre des principaux antibiotiques utilisables dans son traitement [5].

Le monomorphisme génomique de M. leprae apparaît de plus tout à fait particulier, avec une diversité génétique des souches à l’échelon mondial réduite à quelques dizaines de polymorphismes nucléotidiques [6]. On en a ainsi déduit que l’ensemble des cas mondiaux étaient issus d’un clone unique, dont la dissémination s’est effectuée à partir d’une souche originelle issue probablement de Afrique de l’Est, avec contamination progressive des autres régions en fonction des migrations humaines. Ces souches disséminées conservent une similitude génétique supérieure à 99,99 % [7].

Les études génomiques ont par ailleurs permis de documenter le rôle de réservoirs animaux potentiels. Ainsi, dans le sud des États-Unis, en Louisiane, où le tatou à neuf bandes (armadillo) pullule et est susceptible d’être infecté par une souche de M. leprae ayant un génotype conforme à celui de cette zone géographique, il a été rapporté une contamination humaine s’exprimant par une lèpre/maladie ne pouvant être distinguée des formes non zoonotiques [8].

Pour finir, un variant de M. leprae (M. lepromatosis, présentant une variation génomique d’environ 9 % par rapport à M. leprae) a été récemment décrit au Mexique, et est à l’origine d’une forme clinique particulière cantonnée à cette zone géographique : la lèpre lépromateuse diffuse dite « de Lucio ». Cette pathologie est caractérisée notamment par une invasion massive des cellules endothéliales des petits vaisseaux par la mycobactérie. Elle est susceptible de se compliquer de manifestations vasculaires cliniques [9]. Ce variant génomique dériverait d’un ancêtre commun avec M. leprae, avec lequel il partage heureusement une sensibilité commune aux antibiotiques antilépreux [10]

Physiopathologie de la maladie lépreuse : un va-et-vient entre génétique et immunologie individuelles

On comprend mieux aujourd’hui les mécanismes fondamentaux conduisant certains sujets exposés au bacille de Hansen à être malades, ou non [11, 12]. Une prédisposition génétique est un paramètre fondamental de survenue de la maladie ainsi que de ses modalités d’expression. Globalement, en cas d’exposition à M. leprae, seule une minorité des individus, estimée à 5 %, sont susceptibles de développer une lèpre/maladie. La réponse immune se fait schématiquement à deux niveaux distincts. Lors du contact de l’organisme avec M. leprae, une immunité innée à médiation monocytaire (sous dépendance notamment des gènes PARKIN et NRAMP1 2) [19] permet chez la plupart des sujets l’élimination définitive du germe. Parmi les sujets infestés à un niveau infraclinique, la réponse immune innée est encore susceptible de permettre un contrôle complet de l’infection. Chez la fraction résiduelle de sujets n’ayant pu éradiquer le germe, une réponse immune à médiation cellulaire, cette fois dépendante des lymphocytes T, entre en jeu (immunité adaptative), également sous dépendance génétique, mais à partir d’autres locus (HLA-DR2 et 3, région chromosomique 10p13 notamment). En cas de réponse lymphocytaire T importante vis-à-vis de M. leprae se développe alors une lèpre de forme tuberculoïde/paucibacillaire. En revanche, dans le cas d’une déficience de l’immunité lymphocytaire T, une forme lépromateuse/multibacillaire se déclare.

La polychimiothérapie de la lèpre : une efficacité élevée, un taux de rechute faible et une prévention efficace des résistances acquises

Les principaux antibiotiques utilisés dans le traitement de la lèpre sont la dapsone (ou disulone), antibiotique de la classe des sulfones doté d’une activité bactériostatique sur M. leprae et connu depuis le début des années 1950, et surtout la rifampicine, d’efficacité bactéricide majeure puisqu’une seule dose de ce composé tue plus de 99,9 % des bacilles hébergés par un sujet multibacillaire (ce qui suffit par la même occasion à rendre le malade non contagieux). La clofazimine est un autre composé bactériostatique utilisé chez les patients multibacillaires ou en cas d’intolérance à la dapsone chez les paucibacillaires.

Les principes bactériologiques du traitement antibiotique de la lèpre sont calqués sur ceux de la tuberculose. On admet qu’il existe, pour toute souche, y compris sauvage, de M. leprae, une fraction de bacilles qui résistent à l’un ou l’autre des antibiotiques disponibles. Le risque de cumulation d’une résistance à plusieurs composés apparaît insignifiant. L’utilisation simultanée de plusieurs antibiotiques, outre qu’elle est susceptible d’accélérer la guérison, a pour but principal d’éviter la sélection de souches résistantes à l’un et/ou l’autre d’entre eux (Tableau II).

Tableau II.

Protocoles de polychimiothérapie de la lèpre recommandés par l’OMS.

La bonne nouvelle est que toutes les données disponibles sur la sensibilité des souches bactériennes de la petite proportion de patients rechutant après traitement confirment l’excellent effet préventif d’une polychimiothérapie menée selon ces modèles sur la survenue de résistances acquises. Ceci est particulièrement bienvenu dans la mesure où le nombre d’antibiotiques ayant montré une efficacité dans la lèpre reste restreint (en dehors de ceux déjà évoqués, on peut également citer l’ofloxacine, la minocycline, la clarithromycine, et plus récemment la rifapentine), et qu’en outre aucun des protocoles de substitution utilisant l’un ou l’autre de ces « nouveaux » composés n’a montré un taux de succès comparable à ceux prônés.

Un domaine qui évolue peu : celui de la prise en charge clinique des patients

En fait, si les données brutes d’incidence et de prise en charge sont globalement satisfaisantes, d’importants problèmes persistent. Passons rapidement – mais ne l’omettons tout de même pas – sur le risque de diagnostic en excès de la lèpre : on sait par exemple que, devant une tache claire de la peau (maître signe de la lèpre sur une peau fortement pigmentée), la chance statistique d’être en présence d’une lèpre est au minimum quatre cent fois plus faible que celle d’être en présence d’une dermatose hypochromiante banale, et ce même en zone d’endémie [13]. Il nous apparaît peu douteux que parmi les cas de « lèpre monolésionnelle » susceptibles de bénéficier selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS) d’un traitement minute, une proportion notable relève en fait d’un diagnostic erroné. On peut cependant admettre que, dans une certaine mesure, le risque d’un traitement injustifié (qui reste faible) outrepasse celui d’une méconnaissance de cas authentiques. L’insuffisance de formation des agents de santé périphériques à une dermatologie élémentaire, agents qui sont aujourd’hui dans de nombreux pays censés gérer cette maladie, ne saurait toutefois être méconnue. C’est particulièrement vrai si l’on espère faire un diagnostic précoce de la maladie avant l’installation de troubles neurologiques, et donc devant des signes qui restent purement cutanés.

Mais c’est surtout à propos des réactions lépreuses et de leurs conséquences que le problème n’est pas loin de rester entier. En effet, il apparaît particulièrement regrettable de « guérir » des malades sur un plan bactériologique, tout en étant susceptible de les aggraver par le biais de réactions assez imprévisibles, lesquelles, si elles ne sont pas prises en charge d’une façon spécifique urgente et énergique, peuvent être source de graves infirmités – et parfois même malgré ces interventions (voir Encadré ). Le dépistage précoce de réactions latentes, qui, malgré un caractère peu bruyant, n’en sont peut-être pas moins délétères, reste un enjeu qui, à l’heure actuelle, n’a pas reçu de réponse satisfaisante. Le projet TENLEP (treatment of early neuropathy in leprosy) actuellement en cours changera peut-être la donne concernant ce sujet difficile [14].

Rappel sur l’expression clinique de la maladie

Schématiquement, la lèpre peut être vue comme une maladie neurologique dont la présentation initiale est généralement dermatologique. Les signes cutanés susceptibles de permettre un diagnostic précoce de la maladie précèdent ainsi la plupart du temps l’atteinte des gros nerfs périphériques, dont la destruction est susceptible d’entraîner des lésions graves (paralysies, anesthésies), elles-mêmes à l’origine des invalidités et mutilations qui font toute la gravité de la maladie.

Sur le plan clinique, la lèpre est une maladie dont l’expression varie grandement selon la réponse immune du sujet atteint. Selon la qualité de cette réponse, on distingue les formes tuberculoïdes/paucibacillaires, avec une immunité T relativement efficace, et les formes lépromateuses/multibacillaires que caractérise une immunité vis-à-vis de M. leprae faible voire absente. Une autre particularité remarquable de la maladie réside dans l’instabilité immunologique de nombreux patients, dont beaucoup sont en réalité situés sur le plan immun entre ces deux pôles (malades dits « borderline »), avec le risque chez ces patients de survenue de regains d’immunité, sources de réactions cliniques violentes (dites « de réversion ») qui peuvent être extrêmement dommageables pour les nerfs.

D’une façon générale, on peut également regretter le peu de transfert des progrès réalisés dans d’autres domaines de la médecine vers le champ parfois quelque peu autarcique de la léprologie, tels que la prise en charge de la douleur, ou encore l’apport potentiel des techniques modernes d’imagerie des nerfs que sont l’échographie ou l’IRM.

Limites des stratégies de l’Organisation mondiale de la santé

Au début des années 1990, l’Organisation mondiale de la santé, qui représente la référence officielle et incontournable dans la prise en charge de la lèpre, a clairement centré sa stratégie sur un objectif de réduction de la prévalence de la maladie. L’objectif annoncé en 1991 était donc « d’éliminer la lèpre en tant que problème de santé publique », ce qui en pratique correspondait à l’obtention d’une prévalence inférieure à 1/10 000 cas en population générale. Ce taux était rendu envisageable, et en fin de compte réaliste, puisque atteint pratiquement partout sur la planète, par la puissance des protocoles modernes de polychimiothérapie reposant sur l’utilisation de la rifampicine, ainsi que, par la suite, par une réduction « autoritaire » de la durée de traitement des sujets multibacillaires (passée de deux ans à un an en 1997). La définition purement clinique du caractère supposé multibacillaire ou paucibacillaire des patients, proposée également par cet organisme, doit être vue comme une approximation acceptable « sur le terrain », dans un contexte de dénuement et plus spécifiquement de peu de reproductibilité des techniques de mise en évidence des bacilles de la lèpre prévalant dans la plupart des zones d’endémie lépreuse.

Si ces raccourcis trouvent leur justification, et n’ont d’ailleurs pas compromis la sécurité des malades pour ce qui est du taux de rechute ou de résistance secondaire, le risque de démobilisation lié au succès de l’atteinte de l’objectif « d’élimination de la lèpre » ne peut, en revanche, plus être méconnu [15]. Le recentrage de la stratégie de l’OMS sur le diagnostic précoce des cas de lèpre (c’est-à-dire avant l’installation d’invalidités significatives) est effectif depuis 2007. Il apparaît désormais avéré qu’une mauvaise compréhension de l’objectif « d’élimination », parfois confondu avec une « éradication », dont on est bien loin [3], a contribué à une ambiance de désaffection générale vis-à-vis de la maladie, avec comme corollaires un tarissement des ressources de la recherche scientifique mais également des compétences pratiques dans ce domaine.

La prophylaxie est-elle « la » voie d’avenir ?

En réalité, les avancées récentes les plus excitantes concernent un domaine ancien mais qui a connu un regain d’actualité assez inattendu : celui de la prophylaxie. L’intérêt de l’administration d’une dose unique de rifampicine à des sujets sains contacts de cas de lèpre a été démontré à partir d’études très convaincantes menées sur des populations importantes et avec un recul dépassant désormais six ans [16]. En résumé, ce traitement apparaît à même de réduire l’incidence des nouveaux cas d’environ 57 % parmi les contacts, ce d’autant plus qu’il s’agissait de contacts sans lien génétique avec le cas index. L’effet préventif d’une vaccination (ou d’une revaccination) par le BCG, vaccin connu de longue date pour conférer un certain degré de protection contre la lèpre, semble également significatif, et pourrait avoir un effet additif à la prise unique de rifampicine [17].

Ce type d’approche, même s’il est techniquement efficace, n’est toutefois pas sans poser d’importants problèmes opérationnels, notamment celui de la communication d’un diagnostic qui reste très stigmatisant à un entourage plus ou moins vaste. De plus, l’organisation de campagnes de distribution de traitements préventifs poserait d’évidents problèmes d’organisation sur le terrain, cela même qu’on a cherché à réduire jusqu’à présent… D’un autre côté, il pourrait s’agir d’un moyen efficace de résoudre le phénomène contrariant de stagnation d’incidence de la maladie constaté depuis une dizaine d’années, peut-être le seul. On attend avec intérêt une prise de position de l’OMS sur cette importante question.

En conclusion : danger à l’horizon !

Malgré des progrès certains dans la compréhension des mécanismes fondamentaux de la maladie, la démobilisation dans le domaine de la lutte contre la lèpre est une réalité. L’ignorance de ce problème représenterait un pari dont l’extraordinaire latence des événements jalonnant l’histoire naturelle de cette maladie suggère qu’il serait à haut risque. Au pire, et même si aucun élément ne le laisse supposer à l’heure actuelle, il ne faudrait pas qu’un réveil à moyen terme de l’endémie – « grand classique » de la médecine tropicale et des maladies négligées – ne survienne, d’autant plus qu’on ne disposerait guère alors de sentinelles capables de déceler précocement un tel événement. Depuis des siècles, on sait que la lèpre, maladie à l’indolence pernicieuse, se nourrit principalement de l’absence d’attention qu’on lui porte : faisons en sorte de ne pas oublier ce principe et de ne pas nous laisser endormir aussi bien par le rythme trompeur de la maladie que par un excès de triomphalisme qui ne serait absolument pas d’actualité [18].

Liens d’intérêt

L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.


1

Patients présentant des séquelles neurologiques visibles.

2

PARK2, gène identifié comme responsable de certaines formes de la maladie de Parkinson, code pour une enzyme, la parkine, qui participe à l’une des voies majeures de dégradation des protéines cellulaires, la cascade d’ubiquitination. Le gène NRAMP1 (natural resistance associated macrophage protein 1) code pour une protéine intégrale des cellules phagocytaires.

Références

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Liste des tableaux

Tableau I.

Nombre de nouveaux cas de lèpre dépistés dans le monde : tendances observées par régions de l’OMS, de 2006 à 2013 [2].

Tableau II.

Protocoles de polychimiothérapie de la lèpre recommandés par l’OMS.

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