Signalisation, dégradation et stratégies d’inhibition de Met. La fixation de son ligand HGF/SF provoque la dimérisation du récepteur Met et son autophosphorylation sur les résidus tyrosine Y1234 et 1235 du domaine kinase, participant à son activation, et les résidus tyrosine 1349 et 1356 de l’extrémité carboxy-terminale constituant un site d’ancrage multisubstrats. Ce site est capable de lier de multiples effecteurs, comme GAB1, GRB2, la PI3K ou STAT3, activant ainsi de multiples voies de signalisation intracellulaire dont l’intégration conduira aux différentes réponses biologiques induites par Met, comme la prolifération, la survie, la migration ou la morphogenèse de branchement. Met s’autophosphoryle également sur la tyrosine 1003 du domaine juxtamembranaire, ce qui va induire le recrutement de Cbl, une E3 ubiquitine ligase responsable de l’ubiquitination du récepteur. Le récepteur ubiquitiné est internalisé, puis transporté vers l’endosome et finalement dégradé par le lysosome, contribuant ainsi à l’atténuation de la signalisation. D’autres sites de régulation négative siègent au niveau du domaine juxtamembranaire, dont divers sites de clivage par des protéases. Ainsi, Met subit un clivage constitutif dans son domaine extracellulaire par des métalloprotéases membranaires de la famille ADAM, puis dans la région juxtamembranaire par la γ-secrétase. Les fragments intracellulaires créés sont labiles puisqu’ils sont dégradés efficacement par le protéasome et le lysosome. Ces clivages sont impliqués dans la régulation de la demi-vie de Met. De plus, en l’absence de son ligand et en réponse à un stress apoptotique, Met est clivé par les caspases en un fragment capable d’amplifier la mort cellulaire par une action sur la perméabilisation de la mitochondrie. Les stratégies d’inhibition de Met visent, soit à interférer avec l’interaction HGF/SF-Met, soit à inhiber l’activité tyrosine kinase de Met. Les inhibiteurs de l’interaction ligand-récepteur sont soit des anticorps bloquants monoclonaux spécifiquement dirigés contre l’HGF/SF ou contre la région extracellulaire de Met, soit des antagonistes capables de lier Met sans l’activer, comme les sous-domaines de l’HGF/SF inspirés du variant naturel NK2, ou encore des sous-domaines de Met utilisés comme leurres pour l’HGF/SF. Les inhibiteurs de l’activité kinase sont en grande majorité des mimétiques de l’ATP capables d’occuper la poche ATP de Met et d’inhiber son activité. FAK : focal adhesion kinase; mTOR : mammalian target of rapamycin; MEK : MAP kinase kinase; β-cat : β-caténine; NK2 : natural splice variant NK2; ETS-1 : v-ets erythroblastosis virus E26 oncogene homolog-1.