Accès gratuit
Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 30, Numéro 10, Octobre 2014
Page(s) 836 - 838
Section Nouvelles
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/20143010006
Publié en ligne 14 octobre 2014

L’interleukine IL-15, une cytokine au mode d’action particulier

Les cytokines sont des messagers protéiques clés impliqués dans de nombreuses fonctions cellulaires, comme la différenciation, la prolifération, l’activation, la survie. Parmi ces cytokines, l’interleukine-15 (IL-15) est une cytokine hématopoïétique pléiotrope, inductrice physiologique des cellules immunitaires innées (NK [natural killer], NK-T et Tγδ). Dans le cadre de l’immunité adaptative, le rôle de l’IL-15 est primordial dans les étapes précoces de l’activation cellulaire T, ainsi que pour la survie des lymphocytes T CD8 mémoires. Elle est par conséquent une cytokine importante dans la surveillance immunitaire antitumorale [1, 2]. Les déficits dans la signalisation de l’IL-15 affectent la survie et la fonction des cellules T CD8 mémoires et NK. À l’inverse, l’excès d’IL-15 peut être impliqué dans la prolifération non contrôlée de cellules tumorales et dans certaines pathologies inflammatoires. La régulation du signal IL-15 des lymphocytes est donc critique, à la fois pour une réponse immunitaire cytolytique optimale, et pour la prévention d’un désordre lymphocytaire malin ou inflammatoire.

Identifiée en 1994 [3], l’IL-15 est structurellement proche de l’IL-2 sans que les deux cytokines ne possèdent d’homologie au niveau de leur séquence primaire. Ces deux molécules partagent des activités biologiques similaires dans le système immunitaire. Cette redondance fonctionnelle s’explique par le fait que leurs récepteurs partagent des chaînes réceptrices transductrices communes, les chaînes IL-2/15Rβ (CD122) et γ commune (CD132). La spécificité d’action est conférée par leurs chaînes privées, IL-15Rα et IL-2Rα. Une différence essentielle entre ces deux chaînes réceptrices concerne l’affinité de liaison à leurs cytokines respectives. L’IL-2 lie la chaîne IL-2Rα avec une affinité très inférieure à celle de l’IL-15 pour l’IL-15Rα [4]. L’IL-15 peut exercer son action d’une manière « classique », commune à la plupart des autres cytokines : la cis-présentation. Dans ce cas, la cytokine est sécrétée sous forme soluble et exerce son action sur une cellule avoisinante exprimant à sa surface les chaînes réceptrices de l’IL-15. Plusieurs travaux in vitro et in vivo chez la souris ont montré l’existence d’un mécanisme d’action propre à l’IL-15 : la trans-présentation. Au cours de ce processus, l’IL-15 se fixe à sa chaîne spécifique, IL-15Rα, à l’intérieur même des cellules productrices (cellules dendritiques, macrophages, cellules stromales, etc.) [5], puis émerge à la surface, venant activer avec une forte affinité le complexe de transduction CD122-CD132 exprimé à la surface des cellules cibles, comme les cellules T et NK [6, 7] (Figure 1). Cette activation participe aux événements de la synapse immunologique nécessaires à une activation cellulaire T adéquate [11] ().

(→) Voir la synthèse de J. Bouchet et A. Alcover, m/s 2014, n° 6-7, page 665

thumbnail Figure 1.

Les deux mécanismes d’action de l’IL-15. A. La cis-présentation : L’IL-15 est sécrétée sous forme soluble et va exercer son action sur une cellule cible avoisinante (T ou NK) exprimant à sa surface le complexe récepteur trimérique de haute affinité IL-15Rα-CD122-CD132 ou dimérique d’affinité intermédiaire CD122-CD132. B. La trans-présentation : le complexe préformé IL-15-IL-15Rα, exprimé à la surface des cellules présentatrices, vient activer avec une forte affinité le complexe de transduction CD122-CD132 exprimé à la surface des cellules cibles. Le signal se propageant dans la cellule cible est symbolisé par un éclair.

Le transfert de l’IL-15 de la cellule présentatrice à la cellule répondeuse

L’action des cytokines est le plus souvent brève et intense. Ainsi, leur expression est finement régulée afin de préserver l’harmonie du système immunitaire. Cette régulation peut intervenir à toutes les étapes du processus de synthèse protéique : transcriptionnelle, traductionnelle et post-traductionnelle. Le fait que l’IL-15 puisse agir par l’intermédiaire de la trans-présentation ouvre la possibilité de nouveaux modes de régulation. Notre laboratoire a démontré précédemment que la chaîne IL-15Rα pouvait subir une coupure protéolytique conduisant à la génération d’un récepteur soluble [8]. Ce récepteur soluble sIL-15Rα conserve sa forte affinité pour l’IL-15 et agit en tant qu’antagoniste en captant l’IL-15 libre, empêchant cette dernière de se fixer sur les cellules exprimant le récepteur trimérique IL-15Rα-CD122-CD132. Au contraire, le récepteur soluble IL-15Rα, en se fixant à l’IL-15, est capable de potentialiser l’action de l’IL-15 sur le récepteur dimérique CD122-CD132 [9] (Figure 1B). Ainsi, lors d’une étude récente, nous nous sommes intéressés au rôle de cette coupure de l’IL-15Rα au cours de la trans-présentation de l’IL-15 [10]. En effet, la façon dont la cellule répondeuse tire profit d’un tel mécanisme n’a jamais été évaluée. Pour ce faire, nous avons créé par mutation ponctuelle une chaîne IL-15Rα strictement membranaire, c’est-à-dire ne pouvant pas libérer dans le milieu environnant une forme soluble après coupure protéolytique. Puis, nous avons élaboré une lignée cellulaire exprimant l’IL-15Rα membranaire mutée ou sauvage, couplée à l’IL-15 de façon covalente afin de mimer la préassociation des deux molécules à l’intérieur même des cellules, avant leur expression à la membrane plasmique [5]. Ces cellules trans-présentant l’IL-15 sont ensuite cocultivées avec des lignées cellulaires T ou NK répondeuses exprimant les chaînes réceptrices CD122 et CD132, mais n’exprimant pas l’IL-15. Lors de cette interaction, nous avons observé de manière surprenante, par les techniques de cytométrie en flux et de microscopie confocale, que l’IL-15 complexée à la chaîne réceptrice IL-15Rα s’accumule à l’intérieur des cellules répondeuses. Cependant, sa présence est fortement réduite lorsque que l’IL-15 est présentée par la chaîne IL-15Rα mutée non clivable. En utilisant des anticorps anti-IL-15 pour bloquer l’interaction de la cytokine avec les chaînes réceptrices CD122 et CD132, nous avons montré que le passage de l’IL-15 de la cellule présentatrice à la cellule répondeuse se fait par ces chaînes CD122 et CD132. S’est posée alors la question de l’origine du complexe IL-15-IL-15Rα : provient-il de la forme soluble coupée et libérée dans le surnageant de culture cellulaire ou émane-t-il du contact direct entre la cellule présentatrice et la cellule répondeuse. En séparant les deux types cellulaires par une membrane poreuse, nous avons observé que les complexes IL-15-IL-15Rα solubles détectés dans les surnageants ne suffisent pas à induire l’IL-15 dans les cellules répondeuses. Ces résultats confirment que la trans-présentation de l’IL-15, intervenant via l’interaction directe entre cellules productrices et répondeuses, est le mécanisme majeur véhiculant le message IL-15.

Le double rôle de la coupure protéolytique

Nous avons ensuite évalué l’impact de la coupure du complexe IL-15-IL-15Rα sur la signalisation induite par trans-présentation. Nous avons montré que la coupure se trouve associée à une diminution de la durée du signal induit par l’IL-15. Cette diminution s’explique en partie par la disparition progressive de l’IL-15 de la surface de la cellule présentatrice en lien avec la coupure de la chaîne IL-15Rα. De plus, ce mécanisme limite l’amplitude de la réponse à l’IL-15 se propageant à l’intérieur de la cellule répondeuse.

En parallèle, nous nous sommes intéressés au devenir de l’IL-15 stockée au sein des cellules répondeuses durant l’interaction avec les cellules présentatrices. Les cellules répondeuses ayant accumulé suffisamment d’IL-15 au cours de leur interaction avec les cellules présentatrices, ont été séparées et cultivées seules. Nous avons observé que ces cellules étaient capables de recycler les complexes IL-15-IL-15Rα de manière autocrine, afin d’assurer une prolifération résiduelle limitée dans le temps (Figure 2). Cette prolifération est inhibée lorsqu’un anticorps anti-IL-15 ou anti-CD122 est ajouté au milieu de culture. Ainsi, la coupure protéolytique de l’IL-15Rα permet (1) de contrôler l’amplitude du signal IL-15 après sa trans-présentation, et (2) d’assurer une prolifération résiduelle des cellules répondeuses en l’absence de cellules présentatrices d’IL-15 (Figure 2).

thumbnail Figure 2.

Modèle proposé des différentes étapes de la trans-présentation de l’IL-15. 1. Interaction entre la cellule présentatrice d’IL-15 et la cellule répondeuse et transmission du signal à l’intérieur de la cellule répondeuse. 2. Coupure protéolytique de l’IL-15Rα conduisant à l’atténuation du signal IL-15. 3. Passage du complexe IL-15-IL-15Rα de la cellule présentatrice vers la cellule répondeuse autorisé par la coupure. 4. Recyclage du complexe IL-15-IL-15Rα nécessaire à une prolifération résiduelle des cellules répondeuses par boucle autocrine.

Conclusion et perspectives

Au cours de cette étude, nous avons mis en évidence un mode de régulation inédit de l’activité de l’IL-15. La prochaine étape de ce travail sera de démontrer l’importance physiologique in vivo d’un tel mécanisme sur le développement et l’activation des cellules dépendantes de l’IL-15, en particulier les cellules NK et T CD8 mémoires.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Références

  1. Kobayashi H, Dubois S, Sato N, et al. Role of trans-cellular IL-15 presentation in the activation of NK cell-mediated killing, which leads to enhanced tumor immunosurveillance. Blood 2005 ; 105 : 721–727. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  2. Cheever MA. Twelve Immunotherapy drugs that could cure cancer. Immunol Rev 2008 ; 222 : 357–368. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  3. Grabstein KH, Eisenman J, Shanebeck K, et al. Cloning of a T cell growth factor that interacts with the beta chain of the interleukin-2 receptor. Science 1994 ; 264 : 965–968. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  4. Giri JG, Kumaki S, Ahdieh M, et al. Identification and cloning of a novel IL-15 binding protein that is structurally related to the alpha chain of the IL-2 receptor. EMBO J 1995 ; 14 : 3654–3663. [PubMed] [Google Scholar]
  5. Mortier E, Woo T, Advincula R, et al. IL-15Ralpha chaperones IL-15 to stable dendritic cell membrane complexes that activate NK cells via trans presentation. J Exp Med 2008 ; 205 : 1213–1225. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  6. Dubois S, Mariner J, Waldmann TA, et al. IL-15Ralpha recycles and presents IL-15 in trans to neighboring cells. Immunity 2002 ; 17 : 537–547. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  7. Burkett PR, Koka R, Chien M, et al. Coordinate expression and trans presentation of interleukin (IL)-15Ralpha and IL-15 supports natural killer cell and memory CD8+ T cell homeostasis. J Exp Med 2004 ; 200 : 825–834. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  8. Mortier E, Bernard J, Plet A, et al. Natural, proteolytic release of a soluble form of human IL-15 receptor alpha-chain that behaves as a specific, high affinity IL-15 antagonist. J Immunol 2004 ; 173 : 1681–1688. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  9. Mortier E, Quéméner A, Vusio P, et al. Soluble interleukin-15 receptor alpha (IL-15R alpha)-sushi as a selective and potent agonist of IL-15 action through IL-15R beta/gamma. Hyperagonist IL-15 × IL-15R alpha fusion proteins. J Biol Chem 2004 ; 281 : 1612–1619. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  10. Tamzalit F, Barbieux I, Plet A, et al. IL-15.IL-15Ra complex shedding following trans-presentation is essential for the survival of IL-15 responding NK and T cells. Proc Natl Acad Sci USA 2014 ; 111 : 8565–8570. [CrossRef] [Google Scholar]
  11. Bouchet J, Alcover A. La synapse immunologique : une plate-forme de signalisation dynamique pour l’activation des lymphocytes T. Med Sci (Paris) 2014 ; 30 : 665–670. [CrossRef] [EDP Sciences] [PubMed] [Google Scholar]

© 2014 médecine/sciences – Inserm

Liste des figures

thumbnail Figure 1.

Les deux mécanismes d’action de l’IL-15. A. La cis-présentation : L’IL-15 est sécrétée sous forme soluble et va exercer son action sur une cellule cible avoisinante (T ou NK) exprimant à sa surface le complexe récepteur trimérique de haute affinité IL-15Rα-CD122-CD132 ou dimérique d’affinité intermédiaire CD122-CD132. B. La trans-présentation : le complexe préformé IL-15-IL-15Rα, exprimé à la surface des cellules présentatrices, vient activer avec une forte affinité le complexe de transduction CD122-CD132 exprimé à la surface des cellules cibles. Le signal se propageant dans la cellule cible est symbolisé par un éclair.

Dans le texte
thumbnail Figure 2.

Modèle proposé des différentes étapes de la trans-présentation de l’IL-15. 1. Interaction entre la cellule présentatrice d’IL-15 et la cellule répondeuse et transmission du signal à l’intérieur de la cellule répondeuse. 2. Coupure protéolytique de l’IL-15Rα conduisant à l’atténuation du signal IL-15. 3. Passage du complexe IL-15-IL-15Rα de la cellule présentatrice vers la cellule répondeuse autorisé par la coupure. 4. Recyclage du complexe IL-15-IL-15Rα nécessaire à une prolifération résiduelle des cellules répondeuses par boucle autocrine.

Dans le texte

Les statistiques affichées correspondent au cumul d'une part des vues des résumés de l'article et d'autre part des vues et téléchargements de l'article plein-texte (PDF, Full-HTML, ePub... selon les formats disponibles) sur la platefome Vision4Press.

Les statistiques sont disponibles avec un délai de 48 à 96 heures et sont mises à jour quotidiennement en semaine.

Le chargement des statistiques peut être long.