Signalisation UPR dans les cellules bêta pancréatiques exposées à un stress sévère du réticulum endoplasmique. Dans des conditions d’homéostasie, la chaperone BIP est liée au domaine luminal des protéines transmembranaires ATF6 (activating transcription factor 6), PERK (protein kinase RNA- like endoplasmic reticulum kinase) et IRE1, les maintenant ainsi dans un état d’inactivité. En réponse à une accumulation de protéines mal repliées dans le lumen du réticulum endoplasmique, BIP va se lier préférentiellement à ces protéines dans le but de leur faire adopter une structure de repliement correcte. Ceci a pour effet d’activer les trois branches de la réponse UPR. (1) L’activation de PERK par autophosphorylation conduit à la phosphorylation et à l’inactivation de eIF2α. eIF2α est un initiateur clé de la traduction, et sa phosphorylation inhibe le processus global de traduction protéique, diminuant ainsi la charge du réticulum. Paradoxalement, la traduction de certains ARNm comme ATF4 s’en trouve en revanche augmentée. ATF4 active CHOP (C/EBP homologous protein) qui peut, en retour, contribuer à l’inflammation et à l’apoptose induites par un stress du réticulum. (2) ATF6 migre dans l’appareil de Golgi, où elle subit un clivage par les protéases SP1 et SP2. Le fragment ainsi généré, ATF6(f), est un facteur transcriptionnel qui module l’expression de chaperones telles que BIP et d’enzymes indispensables au fonctionnement du réticulum endoplasmique. (3) La branche la plus conservée de la réponse UPR est sous l’influence de IRE1, elle-même activée par autophosphorylation. IRE1 activée possède une activité endoribonucléasique et induit l’épissage du facteur transcriptionnel XBP1 (X-box binding protein 1). XBP1 ainsi épissé (XBP1s) déclenche la transcription d’autres gènes impliqués dans le repliement et la maturation des protéines, ainsi que dans la dégradation des protéines anormales. IRE1 peut aussi dégrader des ARNm comme l’insuline, diminuant ainsi la charge de travail du réticulum. IRE1 active également TRAF2 (TNF receptor-associated factor 2), contribuant de cette façon à l’activation de JNK et de NF-κB. Dans des conditions de stress sévère ou chronique du réticulum, l’activation de JNK ou d’autres gènes, médiée par IRE1α, ainsi que l’induction du facteur transcriptionnel pro-apoptotique CHOP en aval de PERK, activent DP5, Bim et d’autres signaux mitochondriaux déclenchant l’apoptose mitochondriale. Parallèlement, on assiste à une défaillance progressive de l’activation d’ATF6, ce qui a pour conséquence directe de priver la cellule bêta d’une réponse protectrice via la synthèse de la chaperone BIP dépendante d’ATF6.