Accès gratuit
Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 29, Numéro 8-9, Août–Septembre 2013
Page(s) 800 - 806
Section Diabète : approches thérapeutiques émergentes
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/2013298021
Publié en ligne 5 septembre 2013

© 2013 médecine/sciences – Inserm

De l’origine de la symbiose hôte microbiote aux maladies métaboliques

L’ensemble des cœlomates possèdent une cavité interne définissant le tractus digestif recouvert d’un épithélium qui abrite un symbionte appelé microbiote. Cependant, il n’en a pas été toujours ainsi. Les procaryotes, du grec signifiant « avant le noyau », ont été datés d’environ 3,5 milliards d’années [1] (Figure 1). Ces bactéries primitives, qui font partie du domaine des Archaea, existaient donc bien avant le développement des espèces supérieures multi-organiques. Principalement anaérobies, les ancêtres des bactéries ont dû trouver un refuge lors de la production des premières molécules d’oxygène par les algues, puis les plantes [2]. Elles ont alors vu, en l’apparition des premiers cœlomates, une opportunité unique d’être protégées contre l’oxydation mortelle de la nouvelle atmosphère. Cependant, c’est leur évolution en « bactéries vraies » possédant une paroi épaisse contenant du peptidoglycane qui leur a permis de parfaire leur équilibre symbiotique avec l’hôte, car résistant alors aux contraintes physicochimiques conférées par l’hôte [3]. L’hôte a ainsi évolué afin d’établir une relation symbiotique avec les bactéries. Le microbiote constitué de plus de mille milliards de cellules vit en étroite collaboration fonctionnelle avec l’hôte. Il contribue à son développement biologique dès la naissance, le protège contre les pathogènes et l’informe des changements qualitatif et quantitatif de son alimentation [4]. Certaines Archaea ont alors été endosymbiosées et ont abouti à la génération des mitochondries lorsque, il y a 1,5 à 2 milliards d’années, l’atmosphère primitive s’est enrichie en oxygène [5, 6] (Figure 1). Ces mitochondries représentent la centrale énergétique de la cellule et assurent la biosynthèse de l’ATP. Ainsi, puisque le lien énergétique entre procaryotes et eucaryotes existe depuis plusieurs milliards d’années, il est intuitivement concevable que les bactéries soient, depuis tout temps, des régulateurs essentiels de notre métabolisme énergétique. Une perturbation dans l’écologie microbienne intestinale pourrait être à l’origine soit d’adaptations métaboliques bénéfiques, si ces changements sont coordonnés avec l’hôte, soit de perturbations de l’homéostasie énergétique, si la modification du microbiote n’est pas en harmonie avec le patrimoine génétique de l’hôte (Figure 1). Cette analyse suggère alors que l’identification des relations entre le microbiote et les maladies métaboliques puisse apporter des réponses moléculaires quant au développement pandémique des maladies métaboliques [7].

thumbnail Figure 1.

Évolution symbiotique des bactéries et de l’homme. Les très anciens stromatolithes abritaient des bactéries appelées Archea baccteria. Leur évolution endosymbiotique dans les cellules eucaryotes a permis la création de mitochondries, véritables centrales électriques pour les cellules et a ainsi favorisé le développement de l’homme. Une symbiose extracellulaire existe aujourd’hui avec l’ensemble des épithéliums qui, lors de stress nutritionnels, pourrait évoluer en dysbiose.

Les maladies métaboliques et le microbiote : un état de fait et des hypothèses

Cette pandémie, nourrie par les modifications des habitudes alimentaires, représente un défi pour le système de santé. En effet, elle a comme conséquence une augmentation des cas d’insuffisance rénale, d’infarctus du myocarde, d’insuffisance cardiaque et d’accidents vasculaires cérébraux [7]. La cause de cette incidence pourrait être l’inadaptation du génome humain aux conditions nutritionnelles, comportementales et sociétales actuelles. Le lien entre ces changements et le génome pourrait être le microbiote intestinal [8]. La contribution du microbiote concernerait également l’athérosclérose [9]. La particularité importante de ce microbiote est son caractère familial. Partiellement héréditaire, il pourrait expliquer la pandémie [10, 11]. Chez l’animal, les premières démonstrations du rôle causal du microbiote intestinal sur le développement du diabète de type 2 et de l’obésité furent rapportées par Backhed en 2004 [12]. Cet auteur montra que des souris totalement dépourvues de bactéries, appelées axéniques, ne prennent pas de poids en réponse à un régime obésogène et que le développement du tissu adipeux est extrêmement restreint. À l’inverse, la colonisation de ces mêmes souris par le microbiote issu d’une souris obèse induisait chez les premières un gain de poids important [13]. Le mécanisme associé pourrait, en partie, être expliqué par une capacité accrue du microbiote des souris obèses à augmenter l’efficacité énergétique (Figure 2). Des bactéries caractéristiques de ce microbiote pourraient être responsables de la digestion de fibres indigestibles par l’hôte dont les résidus de digestion, tels que les acides gras à chaînes courtes et volatils, pourraient être alors assimilés par l’hôte. Les bactéries responsables ne sont pas connues, mais pourraient être en lien avec l’augmentation du phylum des Firmicutes par rapport à celui des Bacteroidetes. Ces deux phylums représentent 80-90 % de l’ensemble des espèces présentes dans l’intestin, et leur rôle est prépondérant. Le séquençage récent par des techniques assurant un très haut débit a permis au consortium européen MetaHIT (Metagenomics of the human intestinal tract) de réaliser le premier catalogue du génome bactérien intestinal [14]. Une analyse précise montre que le microbiome est composé de plus de 4 millions de gènes différents composant plus de 1 500 espèces. Chaque individu ne possédant que 100-200 espèces différentes, il existe un microbiote consensuel entre tous les individus de la planète quel que soit leur genre, leur origine et leur pays, qui est formé d’une petite quinzaine d’espèces bactériennes. De manière importante, il est actuellement possible de classifier les individus en fonction de la prévalence de deux à trois groupes bactériens, parmi lesquels les Ruminococcus, les Prévotella, et les Bacteroidetes. Ainsi, chaque individu possède son propre microbiote qui s’est progressivement mis en place depuis la première colonisation maternelle à la naissance [10], puis a subi une série de variations, notamment au cours de la transition allaitement-sevrage, sous l’influence du régime alimentaire à l’âge adulte [15], lors de la grossesse [16], puis lors du vieillissement [17]. À l’image de la transmission du phénotype métabolique de prise de poids observé lors de la colonisation de souris axéniques par le microbiote d’une souris obèse [13], il est ainsi envisageable que le développement futur des maladies métaboliques puisse avoir pour origine la mise en place d’un microbiote obésogène et diabétogène au cours des premières années de la vie. Cette programmation du métabolisme pourrait alors être contrôlée par la mise en place de stratégies nutritionnelles adaptées à base de pré- et probiotiques, notamment pour ce qui concerne les nouveau-nés prématurés ou nés par césarienne, dont le microbiote est caractérisé par une augmentation notamment des Firmicutes [18, 19], considérés comme obésogènes [13, 20]. À l’âge adulte, la découverte de traits métagénétiques spécifiques des maladies métaboliques est une révolution conceptuelle importante [21]. Des groupes de gènes bactériens seraient associés avec non seulement l’obésité, mais également le diabète de type 2. Il est ainsi possible de définir des biomarqueurs, capables de diagnostiquer mais également de prédire l’apparition des maladies métaboliques et l’altération des fonctions physiologiques, telles que la résistance à l’insuline [22], par l’analyse du métagénome intestinal. Ces gènes bactériens caractéristiques définissent notamment des fonctions métaboliques de fermentation variées [21].

thumbnail Figure 2.

De la dysbiose intestinale aux maladies métaboliques. Un changement de régime, notamment riche en graisses, induit une dysbiose intestinale qui favorise la pullulation de bactéries capables d’augmenter la récupération énergétique et, ainsi, d’amener chez l’hôte un excès d’énergie. D’autre part, cette dysbiose se traduit par une augmentation de l’absorption de molécules bactériennes de type lipopolysaccharidiques (LPS) qui sont hautement inflammatoires pour l’organisme. Un nouveau mécanisme a été découvert qui montre qu’une partie du microbiote intestinal pourrait subir une translocation vers les tissus de l’organisme. Le système immunitaire est impliqué dans la reconnaissance de ces bactéries nouvellement présentes dans l’organisme, et dans l’initiation d’une réaction inflammatoire de type métabolique contribuant au développement du diabète de type 2 et de l’obésité, et à la production des plaques d’athérome.

Une autre découverte plus récente concerne l’identification d’un métagénome présent dans les tissus de l’hôte [23]. Il existe des fragments d’ADN bactériens circulant dans le sang chez l’homme. Ils sont issus principalement de Protéobactéries à 80-90 % et de Bacteroidetes à 10-20 % [24]. Une augmentation de la concentration de l’ADN bactérien permet de prédire l’apparition d’un diabète de type 2 plus de six années avant le diagnostic de la maladie [24]. Cela suggère qu’une dysbiose tissulaire pourrait être un facteur contributif important du diabète de type 2 (Figure 2). Il en va de même en ce qui concerne la prédiction des événements cardiovasculaires par la quantification d’autres biomarqueurs d’origine bactérienne dans le sang [25]. Ainsi, une relation de causalité est suspectée. Le microbiote tissulaire a également été caractérisé dans le tissu adipeux de souris [23] et pourrait contribuer à l’inflammation métabolique qui caractérise ce tissu, notamment par l’augmentation du nombre de macrophages et de cellules lymphocytaires [26, 27, 48] ().

(→) Voir l’article de A. Carrière et al., page 729 de ce numéro

Certaines de ces bactéries tissulaires sont vivantes et peuvent être cultivées [23]. Elles appartiennent également au phylum des Protéobactéries et sont particulièrement inflammatoires, car elles possèdent des antigènes de type lipopolysaccharidiques (LPS) capables de déclencher un choc septique et une vasodilatation importante. Une augmentation de ces composés inflammatoires a été rapportée dans le sang de sujets dont l’alimentation était particulièrement riche en lipides [8-30] (Figure 3). Ces LPS ont été considérés comme responsables de l’initiation de l’inflammation métabolique, de la résistance à l’insuline, de l’infiltration des cellules immunitaires dans les tissus (Figure 4), ainsi que de la stéatose hépatique [31-33]. Leurs récepteurs, CD14 et TLR4 (Toll-4 receptor), sont alors considérés comme des cibles thérapeutiques potentielles. Des antagonistes pourraient réduire l’état inflammatoire associé aux maladies métaboliques. Une augmentation du rapport bactéries à Gram négatif/bactéries à Gram positif dans les selles a été rapportée chez des souris nourries d’un régime riche en graisse [34] ; elle pourrait être associée à la translocation de ces bactéries inflammatoires vers les tissus de l’organisme en recrutant des cellules phagocytaires capables de transporter ces bactéries vivantes ou mortes vers le tissu adipeux et le foie notamment [23] (Figure 2).

thumbnail Figure 3.

Concentration plasmatique de LPS chez l’homme en fonction des habitudes alimentaires. La concentration plasmatique en LPS a été mesurée dans une cohorte humaine MONICA de population générale et selon le type de régime consommé durant les trois jours précédents le dosage. Les sujets ont été séparés selon qu’ils consommaient une alimentation riche en lipides, en hydrates de carbone, ou en protéines. Le score b a été calculé et est représenté. Les patients ont été séparés en deux groupes caractérisés par une concentration supérieure (colonnes jaunes) ou inférieure (colonne rouge) à 39 unités équivalents de LPS/ml (adapté de [28]).

thumbnail Figure 4.

Infiltration du tissu adipeux par des cellules immunitaires du tissu adipeux de souris perfusées par des LPS. Coupes de tissus adipeux colorés par de l’hématoxiline et de l’éosine provenant de souris perfusées pendant un mois avec de faibles débits de LPS (droite) ou du sérum physiologique (gauche). Les adipocytes sont les cellules blanches. Un comarquage de cellules exprimant le marqueur de cellules immuno-inflammatoires de type macrophage (F4/80) a été réalisé et apparaît en brun.

Perspectives thérapeutiques

Le régime alimentaire est donc capable d’induire une dysbiose intestinale [15, 34] et tissulaire [23] pouvant contribuer au développement des maladies métaboliques [35]. Cependant, en plus des maladies inflammatoires intestinales, d’autres maladies pourraient trouver leur origine dans le microbiote intestinal. En effet, de nombreux travaux suggèrent que l’étude de la relation hôte microbiote pourrait être à l’origine de nouvelles stratégies thérapeutiques efficaces en ciblant les origines des maladies plutôt que leurs conséquences. Des travaux récents démontrent le rôle des produits du métabolisme bactérien intestinal dans le contrôle de la pression artérielle par l’intermédiaire d’une détection quasi « olfactive » de produits bactériens d’acides gras à chaîne courte par le récepteur Olfr78 (olfactory receptor 78) des cellules spécialisées du rein [36]. Leur rôle sur le développement de l’athérosclérose a été aussi montré, car des bactéries issues du parodonte sont retrouvées dans la plaque d’athérome [9, 37]. Ces bactéries sont particulièrement inflammatoires et semblent également interférer avec le métabolisme des lipides [37], notamment via les acides biliaires nécessaires à l’absorption des graisses [38]. Le microbiote, dans sa fonction antigénique, contrôle également la maturation du système immunitaire et joue à ce titre un rôle important dans le diabète auto-immun de type 1 [39] avec un effet régulateur des œstrogènes sur ces phénomènes [40]. Les cellules immunitaires sont essentielles pour notre protection. Leur voisinage avec la plus importante source d’antigènes de l’organisme, que représente le microbiote intestinal, suggère que ces mécanismes de défense ont dû évoluer avec le microbiote [41, 42]. Ainsi, un changement de microbiote trop rapide faisant suite à un stress nutritionnel pourrait conduire à diminuer l’efficacité des défenses intestinales [43], favorisant la translocation d’antigènes bactériens et de bactéries entières vers les tissus de l’organisme [23]. Cette rupture d’équilibre conduirait alors à l’inflammation métabolique. En plus du système immunitaire, le microbiote contrôle l’attitude alimentaire, et l’anxiété [44-46]. Les informations nutritionnelles sont véhiculées également lors d’un repas par le nerf vague. Des travaux récent démontrent le rôle important du microbiote sur la transmission de ce signal jusqu’au cerveau. Enfin, le développement à la naissance du système intestinal vasculaire est aussi sous la dépendance du microbiote par un mécanisme impliquant le facteur tissulaire et le récepteur de protéase PAR1 [47]. Le développement approprié du système vasculaire intestinal permettrait l’afflux de cellules immunitaires, mais également des nutriments et hormones, vers les tissus périphériques pour une meilleure prise en charge du métabolisme.

Conclusions

Le microbiote dévoile peu à peu son rôle physiologique et son action sur des pathologies [48, 49], telles que le diabète de type 2, l’obésité, l’athérosclérose, l’auto-immunité, etc. Cependant, il reste à mettre en place des procédés permettant d’identifier les acteurs moléculaires et les « métafacteurs » du microbiote responsables du contrôle de ces fonctions physiologiques métaboliques. Il reste, d’autre part, à identifier les cibles eucaryotes de ces « métafacteurs » afin de développer des approches pharmacologiques thérapeutiques. D’un point de vue thérapeutique, cibler la relation hôte microbiote possède un avantage majeur : les cibles bactériennes représentent le milieu extérieur ! Ainsi, des fibres alimentaires prébiotiques ou des bactéries de type probiotique agissent directement sur le métagénome pour en modifier de façon bénéfique l’équilibre sans pénétrer dans l’organisme et avec, de fait, un risque plus faible de déclencher des effets indésirables. Cette approche n’est cependant pas à l’heure actuelle ciblée et spécifique. Elle ne peut aboutir à un traitement très précis. Cependant, l’analyse de nombreuses souches bactériennes permettant l’identification très précise de probiotique-prébiotique et de symbiotique pourrait conduire à établir des stratégies thérapeutiques précises selon les caractéristiques microbiotiques des patients. Il s’agirait alors de méthodes préventives, voire même thérapeutiques, ciblant une fonction donnée telle que l’inflammation métabolique. Par extension, les maladies inflammatoires buccales, telles que les parodontites, pourraient alors être traitées. Une approche pharmacologique sera envisageable dès lors que l’identification des acteurs moléculaires de l’hôte sera réalisée. La contribution jouée par le microbiote très en amont du développement des maladies métaboliques représente un atout conceptuel majeur, car les stratégies thérapeutiques basées sur sa régulation ne se limiteront non plus à traiter les conséquences de la maladie, mais pourront cibler son origine. De fait, nous sommes à l’aube d’une avancée majeure vers la médecine personnalisée. La diversité du microbiote intestinal et tissulaire devrait permettre l’identification de biomarqueurs prédictifs, stratifiant et classifiant de nombreuses pathologies susceptibles de mieux positionner les actifs thérapeutiques pour des sous-groupes de patients et ouvrir la voie à de nouvelles avenues thérapeutiques.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

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Liste des figures

thumbnail Figure 1.

Évolution symbiotique des bactéries et de l’homme. Les très anciens stromatolithes abritaient des bactéries appelées Archea baccteria. Leur évolution endosymbiotique dans les cellules eucaryotes a permis la création de mitochondries, véritables centrales électriques pour les cellules et a ainsi favorisé le développement de l’homme. Une symbiose extracellulaire existe aujourd’hui avec l’ensemble des épithéliums qui, lors de stress nutritionnels, pourrait évoluer en dysbiose.

Dans le texte
thumbnail Figure 2.

De la dysbiose intestinale aux maladies métaboliques. Un changement de régime, notamment riche en graisses, induit une dysbiose intestinale qui favorise la pullulation de bactéries capables d’augmenter la récupération énergétique et, ainsi, d’amener chez l’hôte un excès d’énergie. D’autre part, cette dysbiose se traduit par une augmentation de l’absorption de molécules bactériennes de type lipopolysaccharidiques (LPS) qui sont hautement inflammatoires pour l’organisme. Un nouveau mécanisme a été découvert qui montre qu’une partie du microbiote intestinal pourrait subir une translocation vers les tissus de l’organisme. Le système immunitaire est impliqué dans la reconnaissance de ces bactéries nouvellement présentes dans l’organisme, et dans l’initiation d’une réaction inflammatoire de type métabolique contribuant au développement du diabète de type 2 et de l’obésité, et à la production des plaques d’athérome.

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thumbnail Figure 3.

Concentration plasmatique de LPS chez l’homme en fonction des habitudes alimentaires. La concentration plasmatique en LPS a été mesurée dans une cohorte humaine MONICA de population générale et selon le type de régime consommé durant les trois jours précédents le dosage. Les sujets ont été séparés selon qu’ils consommaient une alimentation riche en lipides, en hydrates de carbone, ou en protéines. Le score b a été calculé et est représenté. Les patients ont été séparés en deux groupes caractérisés par une concentration supérieure (colonnes jaunes) ou inférieure (colonne rouge) à 39 unités équivalents de LPS/ml (adapté de [28]).

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thumbnail Figure 4.

Infiltration du tissu adipeux par des cellules immunitaires du tissu adipeux de souris perfusées par des LPS. Coupes de tissus adipeux colorés par de l’hématoxiline et de l’éosine provenant de souris perfusées pendant un mois avec de faibles débits de LPS (droite) ou du sérum physiologique (gauche). Les adipocytes sont les cellules blanches. Un comarquage de cellules exprimant le marqueur de cellules immuno-inflammatoires de type macrophage (F4/80) a été réalisé et apparaît en brun.

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