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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 29, Numéro 8-9, Août–Septembre 2013
Page(s) 749 - 755
Section Diabète : approches thérapeutiques émergentes
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/2013298014
Publié en ligne 5 septembre 2013

© 2013 médecine/sciences – Inserm

Le pancréas joue un rôle prépondérant dans le maintien de l’équilibre nutritionnel par la sécrétion d’enzymes et d’hormones. Cet organe inclut trois types cellulaires principaux : les cellules acinaires (produisant des enzymes digestives), les cellules canalaires (formant un réseau de canaux assurant le transport des enzymes digestives vers l’intestin) et les cellules endocrines (sécrétant diverses hormones). Les cellules endocrines sont organisées en îlots appelés îlots de Langerhans : on y trouve cinq sous-types cellulaires : les cellules α, β, δ, ε et PP, synthétisant respectivement les hormones glucagon, insuline, somatostatine, ghréline et PP (polypeptide pancréatique) [1]. Le glucagon et l’insuline jouent un rôle clé dans la régulation de la glycémie : le glucagon promeut une augmentation de la glycémie en cas de baisse du glucose sanguin ; l’insuline, hormone hypoglycémiante, est sécrétée en réponse à une augmentation de la glycémie.

Le diabète de type 1, une maladie qui touche plus de 30 millions de personnes dans le monde, résulte d’un dérèglement du système immunitaire qui conduit à la destruction sélective des cellules β pancréatiques sécrétrices d’insuline. La perte de ces cellules (et donc de la capacité de sécrétion d’insuline) entraîne une hyperglycémie chronique qui, sans traitement, peut conduire à de graves dommages micro- et macrovasculaires. Ces derniers confèrent des risques accrus de cécité, de complications rénales et/ou d’amputation. Fort heureusement, des traitements permettent de pallier le manque d’insuline chez ces patients, traitements qui restent malgré tout imparfaits. Ainsi, l’injection quotidienne d’insuline exogène permet de compenser la déficience en cette hormone. Cependant, cette approche ne permet pas une régulation fine de la glycémie et peut entraîner de fortes variations du taux de glucose sanguin (en fonction de l’activité physique, de l’âge, des prises alimentaires ou lors d’une grossesse). De même, la transplantation d’îlots de Langerhans, si elle permet le remplacement des cellules β chez les diabétiques, reste peu utilisée. En effet, elle nécessite, pour chaque receveur, deux à quatre donneurs compatibles, et les traitements immunosuppresseurs ont souvent un effet diabétogène (ils sont toxiques pour les cellules β) et peuvent entraîner des risques d’infections secondaires [2, 3]. Il est également important de noter que malgré les thérapies actuelles, l’espérance de vie des patients atteints de diabète de type 1 est réduite de huit ans par rapport à celle des sujets non diabétiques [4]. Il est donc clair que la recherche d’autres thérapies s’impose.

Les recherches actuelles s’orientent vers la découverte de traitements alternatifs, le but ultime étant la protection des cellules β de l’attaque immunitaire et/ou leur remplacement. Dans ce dernier cas, de nombreux laboratoires tentent d’induire la genèse de cellules β in vitro ou in vivo à partir de différentes sources cellulaires, telles que les cellules souches embryonnaires [24, 25], adultes et/ou induites [5, 6, 24, 25] ().

(→) Voir les articles de Bertrand Duvillié, et de J. Kunjom Mfopou et L. Bouwens, pages 744 et 736 de ce numéro

L’idée sous-tendant ces approches est de mimer le développement embryonnaire des cellules β. Bien que d’énormes progrès aient été accomplis au cours des dix dernières années, les cellules endocrines obtenues in vitro, notamment β, n’ont pas une maturité fonctionnelle suffisante pour une application thérapeutique. Il est donc clair que nos connaissances des mécanismes moléculaires impliqués dans la genèse des cellules β doivent être améliorées pour atteindre l’efficacité thérapeutique requise.

Comprendre le programme développemental des cellules endocrines

Au cours du développement embryonnaire, la coopération de nombreux facteurs de transcription est requise pour la spécification de cellules souches en progéniteurs successivement endodermiques, pancréatiques, endocrines, puis finalement en cellules α, β, δ, ε ou PP (Figure 1) [25]. Des approches de gain/perte de fonction chez la souris, principal modèle expérimental, ont démontré l’implication de plusieurs facteurs de transcription dans la promotion de la différenciation de certaines cellules de l’endoderme en épithélium pancréatique. Parmi eux, Pdx1 (pancreatic and duodenal homeobox 1) joue un rôle d’importance, sa perte induisant une agénésie précoce du pancréas chez la souris, mais aussi chez l’homme. En aval, un autre facteur de transcription, Neurog3 (neurogenin 3), induit la spécification des précurseurs pancréatiques vers le lignage endocrine : ainsi, en l’absence de Neurog3, le pancréas est normalement développé mais totalement dépourvu de cellules endocrines [7]. Une fois le programme endocrine induit, un réseau complexe de facteurs de transcription additionnels oriente progressivement la spécification vers les différents destins endocrines. Parmi eux, Arx (aristaless related homeobox) et Pax4 (paired box 4), deux facteurs de transcription appartenant à la famille des facteurs à homéodomaine, sont nécessaires à la spécification des précurseurs endocrines en cellules différenciées. Le pancréas des souris déficientes en Arx se caractérise par une perte de l’ensemble des cellules α et une augmentation proportionnelle du nombre de cellules β et δ [8]. C’est l’inverse en l’absence de Pax4, avec une perte des cellules β et δ et un accroissement relatif du nombre de cellules α [8]. De plus amples analyses indiquèrent qu’au cours du développement embryonnaire, une compétition entre Arx et Pax4 est à l’origine de la sélection des différents lignages endocrines, Arx promouvant le destin α, Pax4 le lignage β/δ [8, 9].

thumbnail Figure 1.

Facteurs de transcription impliqués dans la spécification des différents destins pancréatiques au cours du développement embryonnaire. A. Au cours du développement embryonnaire, le facteur de transcription Pdx1 est requis pour la spécification de l’épithélium pancréatique. De même, HNF1β (hepatocyte nuclear factor 1β) participe à l’acquisition du lignage canalaire tandis que PTF1A (pancreas transcription factor 1A) agit sur le destin acinaire. Le devenir endocrine requiert l’activité de Neurog3. ARX et PAX4 sont deux facteurs de transcription s’inhibant mutuellement au niveau transcriptionnel : il en résulte une compétition entre ces deux facteurs. Si ARX prédomine, le destin α est favorisé. Au contraire, le lignage β est induit si PAX4 prédomine. B, C. Les souris déficientes en ARX présentent une augmentation du nombre de cellules β (et δ, non représentées) au détriment des cellules α, tandis que le phénotype inverse est observé lors de l’inactivation de PAX4. D. Il a été montré que l’expression forcée d’ARX dans les cellules β induit leur conversion en cellules α. Réciproquement, l’expression ectopique de PAX4 dans les cellules positives pour le glucagon entraîne leur conversion en cellules β fonctionnelles [10, 11].

Reprogrammation génétique

Plasticité des cellules α et β pancréatiques

Au cours de la genèse du pancréas, Arx et Pax4 jouent donc un rôle prépondérant dans l’orientation des différents destins endocrines, mais sont-ils capables de reprogrammer des cellules matures et différenciées en d’autres types cellulaires ? Afin de répondre à cette question, nous avons tout d’abord produit des souris transgéniques permettant l’expression inductible et ectopique d’Arx dans des cellules β adultes [10]. Grâce à une approche de traçage de lignage, qui permet de marquer les cellules β adultes exprimant Arx de façon ectopique, et par là-même de suivre leur devenir, nous avons pu prouver qu’Arx peut convertir des cellules β adultes en cellules présentant un phénotype de cellules α. Cette découverte inattendue mit donc en exergue une plasticité inhérente des cellules β adultes jusqu’alors méconnue.

Ces résultats soulevèrent aussi la question d’une possible conversion opposée, d’un grand intérêt dans le cadre du traitement du diabète de type 1 : peut-on convertir des cellules α en cellules β ? Arx et Pax4 exerçant des rôles opposés au cours du développement du pancréas, nous avons alors généré des souris transgéniques chez lesquelles Pax4 est exprimé de façon conditionnelle et ectopique dans les cellules α dès lors que celles-ci débutent l’expression de l’hormone glucagon [11]. L’analyse de ces animaux indiqua une augmentation spectaculaire de la taille des îlots de Langerhans, qui atteignait jusqu’à six fois celle d’animaux contrôles. En outre, ces îlots contenaient un grand nombre de cellules présentant toutes les caractéristiques de cellules β normales. Par une approche de traçage de lignage, nous avons démontré qu’il s’agissait d’une conversion en cellules β des cellules α exprimant ectopiquement Pax4.

Régénération des cellules α

La mise en évidence de la capacité de transdifférenciation (ce terme désigne l’acquisition d’une identité alternative par des cellules différenciées via une conversion directe ne passant pas préalablement par un état de cellule souche) des cellules α pancréatiques en cellules β souleva deux questions d’intérêt : (1) même si l’ensemble des cellules α de l’îlot de Langerhans sont converties en cellules β, leur nombre est insuffisant pour expliquer l’hyperplasie des cellules β observée. Quels sont donc les mécanismes impliqués ? (2) les îlots d’animaux exprimant de façon ectopique Pax4 dans les cellules α contiennent toujours quelques cellules α localisées au voisinage des canaux pancréatiques ; se pourrait-il donc que cette détection signifie qu’il existe un processus de régénération des cellules α, précédant l’initiation de l’expression de Pax4 et leur conversion en cellules β ?

Il est intéressant de noter que plusieurs études ont fait état d’une néogenèse des cellules α en cas de perturbation de la voie de signalisation du glucagon, cette augmentation du nombre de cellules α entraînant une hypertrophie des îlots [12, 13]. Afin de confirmer le rôle du glucagon dans des processus de régénération, nous avons supplémenté (ou non) les souris transgéniques Pax4 avec du glucagon durant plusieurs semaines. De façon surprenante, l’hypertrophie des îlots normalement observée chez les animaux exprimant ectopiquement Pax4 dans les cellules α était absente chez les animaux traités avec du glucagon exogène. Ces résultats suggèrent donc que la conversion des cellules α en cellules β induite par Pax4 conduit à une déficience en glucagon, qui entraîne l’activation de mécanismes de compensation qui promeuvent la néogenèse de cellules α. Celles-ci activent alors l’expression de glucagon et, par là-même, l’expression ectopique de Pax4 qui les convertit en cellules β.

Les canaux pancréatiques : une source potentielle de précurseurs endocrines

Afin de déterminer l’origine de ces nouvelles cellules α, nous avons étudié la prolifération des cellules dans le pancréas de ces animaux, et nous avons remarqué un degré de prolifération inhabituel au niveau des cellules canalaires, souvent proches des îlots hypertrophiés. Comme nous avions déjà remarqué une localisation préférentielle des cellules α à proximité, nous nous sommes alors demandé si les canaux pancréatiques ne pourraient pas représenter une source potentielle de précurseurs à l’origine de la régénération des cellules α. De façon intéressante, une autre étude effectuée par l’équipe de Heimberg a démontré que des souris soumises à une ligature du canal pancréatique (PDL, pancreatic duct ligation, technique de ligature permettant de mimer les effets d’une pancréatite), peuvent mobiliser des précurseurs pancréatiques qui réactivent le gène Neurog3 et acquièrent par la suite un devenir endocrine [14]. Neurog3, comme mentionné ci-dessus, est un gène impliqué dans le développement embryonnaire des cellules endocrines, et dont l’expression n’est normalement plus détectable à l’âge adulte. Néanmoins, les relations de lignage entre précurseurs canalaires, cellules exprimant Neurog3 et cellules endocrines restent floues et controversées [15, 24] ().

(→) Voir l’article de B. Duvillié, page 744 de ce numéro

Après avoir confirmé par immunomarquage la réexpression de Neurog3 dans les cellules canalaires des animaux transgéniques exprimant Pax4 dans les cellules α, nous avons croisé ces souris avec un autre modèle transgénique, ce qui nous a permis d’observer le devenir de ces cellules canalaires [26]. Nos résultats démontrent que les cellules qui réactivent Neurog3 adoptent un destin endocrine, et que les cellules α néoformées sont converties en cellules β, un tel cycle de régénération conduisant à une hyperplasie des cellules β (Figure 2).

thumbnail Figure 2.

Conversion des cellules α en cellules β par expression ectopique de Pax4. A. Représentation des Tiots de Langerhans, constitués de quatre types ceiiu- iaires endocrines (synthétisant i’insuiine, ie glucagon, ia somatostatine ou ie PP), et du canai pancréatique (en beige). B, C. Pax4 induit ia conversion des ceiiuies a en ceiiuies productrices d’insuiine. D. li en résuite ia mobiiisation de précur- seurs pancréatiques dans ies canaux pancréatiques, ceux-ci réexprimant ie facteur pro-endocrine Neurog3. E, F. Ces ceiiuies Neurog3+ se différencient aiors en ceiiuies sécrétrices de giucagon afin de paiiier ie manque de giucagon provoqué par ia conversion des ceiiuies a en ceiiuies β. G. Les ceiiuies α néoformées sont converties en ceiiuies β du fait de i’ex- pression forcée de Pax4. H, I. Un tei cycie de régénéra- tion et de doubie conversion conduit a une hypertrophie de i’Tiot de Langerhans pro- voquée par une hyperpiasie des ceiiuies β.

Régénération de cellules b fonctionnelles in vivo

Bien que les cellules β nouvellement produites présentaient toutes les caractéristiques phénotypiques de véritables cellules β, il était nécessaire de tester leur fonctionnalité. Tout d’abord, nous avons effectué une charge en glucose (par voie intrapéritonéale) qui permet de stimuler la sécrétion d’insuline. Des mesures itératives de la glycémie des animaux soumis à un tel traitement, couplées à celle de l’insuline sécrétée, nous ont permis de démontrer une sécrétion accrue d’insuline et une réponse au glucose améliorée, avec un pic de glycémie moins élevé et un retour à une glycémie normale bien plus rapide que chez les animaux contrôles. Ces résultats suggèrent, d’une part, que l’insuline produite par ces cellules est fonctionnelle et, d’autre part, que l’excès d’insuline produit par ces cellules surnuméraires augmente l’efficacité du contrôle de la glycémie.

Par la suite, nous avons induit un diabète de type 1 par un procédé chimique, l’injection de streptozotocine, un composé qui induit la mort des cellules β pancréatiques. Les résultats étaient étonnants : alors que les souris contrôles non transgéniques ou les souris transgéniques Pax4 les plus vieilles décédaient, les souris transgéniques les plus jeunes survivaient et leur glycémie augmentait immédiatement après le traitement puis, progressivement, retournait à un taux normal. Des analyses complémentaires démontrèrent la perte des cellules β induite par la streptozotocine, mais aussi leur régénération progressive qui expliquait le maintien à un taux normal de la glycémie et la réversion de ce diabète induit chimiquement.

Plasticité des cellules acinaires

Bien qu’il puisse être un outil intéressant dans la génération de nouvelles cellules β, le pancréas endocrine ne constitue seulement que 1 à 2 % de l’organe. La partie exocrine du pancréas, composée principalement des cellules acinaires, est très majoritaire et pourrait ainsi représenter une source attractive de précurseurs que l’on pourrait « convertir » en cellules endocrines. De récentes études ont en effet démontré la plasticité de ces cellules in vitro et in vivo, et leur capacité de transdifférenciation vers un destin endocrine [16-18].

Ainsi, les travaux de Zhou et al. [19] suggèrent la possibilité d’une reprogrammation des cellules acinaires différenciées. En effet, l’injection spécifique dans cette population de cellules d’adénovirus exprimant différentes combinaisons de facteurs de transcription (Neurog3, Pdx1 et MafA [musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog A)]) permet la conversion des cellules acinaires infectées en cellules β-like chez la souris adulte. En outre, l’équipe de L. Bouwens a montré que le traitement in vitro des cellules exocrines de pancréas de rat avec de l’EGF (epidermal growth factor) et du LIF (leukemia inhibitory factor) augmente la masse de cellules β [20, 25] ().

(→) Voir l’article de J. Kunjom Mfopou et L. Bouwens, page 736 de ce numéro

Ces résultats restent cependant controversés, comme en témoigne l’étude de Desai et al. [21]. Ces auteurs ont utilisé une approche de traçage de lignage des cellules acinaires in vivo à la suite d’une pancréatectomie partielle, et ils observent un renouvellement de ces cellules, mais pas leur transdifférenciation en cellules endocrines et plus particulièrement en cellules β.

Reprogrammation induite en réponse à l’ablation des cellules b

De façon très élégante, Thorel et al. [22, 23] ont utilisé un modèle transgénique permettant d’exprimer le récepteur de la toxine diphtérique exclusivement dans les cellules sécrétant de l’insuline. L’administration à ces souris de la toxine diphtérique entraîne la disparition quasi totale des cellules β du pancréas. Contrairement à la ligature du canal pancréatique qui endommage l’ensemble de l’organe, cette approche permet de ne détruire que les cellules β. En traitant leurs souris par de l’insuline pour prévenir leur mort, les auteurs ont pu ainsi étudier la contribution des autres cellules endocrines à une éventuelle régénération des cellules β. Ils ont démontré que les cellules α, qui avaient été marquées irréversiblement, sécrétaient, comme c’était le cas dans l’étude précédente, à la fois du glucagon et de l’insuline, avant d’adopter un phénotype de cellule β. Il est intéressant de noter que cette conversion des cellules α en β n’apparaît que lorsque l’ablation des cellules β atteint 99 %, alors qu’une destruction à 95 % n’a aucune conséquence. Il semble donc exister des mécanismes de régulation de cette reprogrammation qu’il serait important d’identifier.

Conclusions et perspectives : vers un traitement du diabète de type 1 ?

Les études que nous venons de présenter montrent que différentes approches peuvent aboutir à une régénération des cellules β sécrétrices d’insuline à partir de sources alternatives. Il est clair que ces découvertes sont très prometteuses dans le contexte des recherches sur le diabète de type 1, mais il convient de rester prudent car de nombreuses questions restent en suspens.

En effet, l’ensemble de ces résultats furent obtenus chez la souris. Bien que le modèle murin soit génétiquement proche de l’homme, encore faut-il démontrer que de tels processus de régénération/conversion cellulaires peuvent aussi intervenir chez l’homme. Si tant est que cela soit le cas, il sera alors nécessaire de rechercher, entre autres, comment induire l’expression de Pax4 dans les cellules α pancréatiques. Un criblage de composés chimiques mimant les effets de Pax4 est en cours, mais il va probablement nécessiter plusieurs années.

L’on peut aussi envisager d’autres techniques d’induction de la régénération des cellules β pancréatiques que l’induction de Pax4 dans les cellules α. En effet, lorsque la régénération des cellules sécrétrices d’insuline est induite après l’action de la toxine diphtérique, l’induction de Pax4 n’est pas nécessairement l’événement conduisant à la genèse de nouvelles cellules β.

En outre, il est nécessaire de garder à l’esprit que le diabète de type 1 est une maladie auto-immune se caractérisant par la destruction sélective des cellules β pancréatiques. Parvenir à régénérer ces dernières n’est donc pas le seul objectif : il faudra également développer des approches permettant de les protéger des processus auto-immuns [27] () et/ou permettant de multiples cycles de régénération.

(→) Voir l’article de L. Ghazarian et al., page 722 de ce numéro

Le chemin vers un traitement potentiel du diabète de type 1 est donc encore long. Cependant, ces dernières découvertes nous permettent de nous focaliser sur de toutes nouvelles pistes de recherche que nous n’avions précédemment pas envisagées. Elles nous laissent penser qu’à terme, il pourrait être possible de stimuler la (ré)génération des cellules β in vivo et/ou in vitro à partir de sources différentes des cellules souches.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Remerciements

Les auteurs sont soutenus par la Juvenile diabetes research foundation (17-2013-426, 17-2011-16, 2-2010-567, 26-2008-639), l’Inserm, le programme Inserm-Avenir, l’European research council (StG-2011-281265), la Fondation pour la recherche médicale (DRC20091217179), l’ANR/BMBF (2009 GENO 105 01/01KU0906), le Club Isatis, M. et Mme Dorato, la Fondation Schlumberger pour l’éducation et la recherche, et la Fondation générale de santé.

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Liste des figures

thumbnail Figure 1.

Facteurs de transcription impliqués dans la spécification des différents destins pancréatiques au cours du développement embryonnaire. A. Au cours du développement embryonnaire, le facteur de transcription Pdx1 est requis pour la spécification de l’épithélium pancréatique. De même, HNF1β (hepatocyte nuclear factor 1β) participe à l’acquisition du lignage canalaire tandis que PTF1A (pancreas transcription factor 1A) agit sur le destin acinaire. Le devenir endocrine requiert l’activité de Neurog3. ARX et PAX4 sont deux facteurs de transcription s’inhibant mutuellement au niveau transcriptionnel : il en résulte une compétition entre ces deux facteurs. Si ARX prédomine, le destin α est favorisé. Au contraire, le lignage β est induit si PAX4 prédomine. B, C. Les souris déficientes en ARX présentent une augmentation du nombre de cellules β (et δ, non représentées) au détriment des cellules α, tandis que le phénotype inverse est observé lors de l’inactivation de PAX4. D. Il a été montré que l’expression forcée d’ARX dans les cellules β induit leur conversion en cellules α. Réciproquement, l’expression ectopique de PAX4 dans les cellules positives pour le glucagon entraîne leur conversion en cellules β fonctionnelles [10, 11].

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thumbnail Figure 2.

Conversion des cellules α en cellules β par expression ectopique de Pax4. A. Représentation des Tiots de Langerhans, constitués de quatre types ceiiu- iaires endocrines (synthétisant i’insuiine, ie glucagon, ia somatostatine ou ie PP), et du canai pancréatique (en beige). B, C. Pax4 induit ia conversion des ceiiuies a en ceiiuies productrices d’insuiine. D. li en résuite ia mobiiisation de précur- seurs pancréatiques dans ies canaux pancréatiques, ceux-ci réexprimant ie facteur pro-endocrine Neurog3. E, F. Ces ceiiuies Neurog3+ se différencient aiors en ceiiuies sécrétrices de giucagon afin de paiiier ie manque de giucagon provoqué par ia conversion des ceiiuies a en ceiiuies β. G. Les ceiiuies α néoformées sont converties en ceiiuies β du fait de i’ex- pression forcée de Pax4. H, I. Un tei cycie de régénéra- tion et de doubie conversion conduit a une hypertrophie de i’Tiot de Langerhans pro- voquée par une hyperpiasie des ceiiuies β.

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