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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 29, Numéro 5, Mai 2013
Page(s) 539 - 544
Section Forum
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/2013295019
Publié en ligne 28 mai 2013

© 2013 médecine/sciences – Inserm

Vignette (Photo © Wikipedia).

 

Cet article est une tentative de synthèse sur le rôle des perturbateurs endocriniens en cancérogenèse et le mécanisme d’action de l’effet délétère du bisphénol A (BPA). Il résulte d’une réflexion personnelle murie lors de la préparation de mon exposé au colloque international de l’ANSES (Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail) sur les recherches concernant les effets sanitaires des perturbateurs endocriniens (décembre 2012), et de la rédaction du rapport d’un groupe de travail de l’Académie de Médecine [1].

Les perturbateurs endocriniens ont fait l’objet de très nombreuses revues portant sur leur variété, leur ubiquité et leurs effets avérés sur l’environnement, la biodiversité, la santé et la reproduction animale ainsi que les effets probables chez l’homme [14]. Ces molécules, en modifiant une fonction hormonale, ont potentiellement des conséquences pathologiques pour l’organisme qui y est exposé ou pour sa descendance. Elles agissent en se liant à des récepteurs ou à des enzymes et modulent, par leur activité agoniste ou antagoniste, l’efficacité ou le métabolisme d’hormones naturelles. La majorité des perturbateurs endocriniens sont des œstrogènes de faible activité. Certains sont également des anti-androgènes et/ou interfèrent avec l’activité des hormones thyroïdiennes.

Les perturbateurs endocriniens posent des problèmes difficiles d’autant que leur nature varie dans le temps. Certains ont été interdits, mais peuvent persister et se concentrer via la chaîne alimentaire dans le tissu adipeux et entraîner des effets retardés.

Les effets probables sur la santé humaine des perturbateurs endocriniens, dont le BPA, sont multiples [14]. Certains (BPA, phtalates) sont toxiques pour la fonction de reproduction chez l’homme via une baisse de la concentration de spermatozoïdes, d’autres sont neurotoxiques (maladie de Parkinson, troubles du comportement), d’autres enfin impliqués dans l’incidence croissante de maladies chroniques telles que le diabète de type 2, l’obésité et certains cancers sensibles aux hormones.

Je n’évoquerai ici que ce dernier risque, cocarcinogène, des perturbateurs endocriniens en général, ainsi que le mécanisme d’action du BPA dans ce cadre. Le gouvernement français a pris en compte l’ensemble des risques sanitaires induits par le BPA pour justifier la décision d’en interdire l’utilisation dans la composition de tout emballage alimentaire. Le calendrier d’application de cette décision sera discuté ci-dessous.

Perturbateurs endocriniens et incidence des cancers hormonodépendants

Augmentation sélective de l’incidence de certains cancers depuis 30 ans

Alors que celle de certains cancers diminue, l’incidence globale des cancers augmente. Cet accroissement est principalement dû aux cancers hormonodépendants les plus fréquents, sein et prostate [5] (Figure 1). Selon l’InVS (institut national de veille sanitaire), le taux d’augmentation du cancer du sein pour 100 000 femmes était de 2,4 % par an de 1980 à 2005 et celui du cancer de la prostate de 8,5 % par an. Cette augmentation n’est pas due uniquement au vieillissement de la population car elle est observée pour toutes les tranches d’âge. Le pic d’incidence de ces cancers s’est déplacé vers des classes d’âges plus jeunes. L’incidence des cancers de la thyroïde, qui sont mieux dépistés, a également augmenté de 6 % par an entre 1980 et 2005. En revanche, on ne peut évoquer la responsabilité d’un dépistage accru pour le cancer du testicule dont l’incidence a doublé entre 1980 et 2000. Dans ce cas, le rôle des perturbateurs endocriniens qui diminuent l’activité et/ou la sécrétion des androgènes, et l’association avec l’augmentation des cryptorchidies sont évoqués.

thumbnail Figure 1.

Évolution de l’incidence des cancers. Alors que la mortalité par cancer diminue, l’incidence des cancers pour 100 000 individus, après correction pour le vieillissement de la population mondiale, augmente et cela est principalement dû aux deux cancers hormono- dépendants les plus fréquents. L’augmentation du nombre de cancers de la thyroïde et du testicule, beaucoup moins fréquents [5], n’est pas visible ici (© Ellen Benhamou, Institut Gustave Roussy, service de biostatistiques et Hélène Sancho-Garnier).

Les perturbateurs endocriniens sont-ils en partie responsables de l’augmentation d’incidence des cancers hormonodépendants ?

L’augmentation d’incidence des cancers du sein et de la prostate chez les Asiatiques migrant aux États-Unis démontre l’influence prépondérante de l’environnement par rapport à la génétique.

Le dépistage du cancer de la prostate par dosage du PSA (prostate antigen specific) plasmatique semble en grande partie expliquer l’augmentation d’incidence de ces cancers, mais on ne peut exclure la contribution de certains perturbateurs endocriniens, comme le suggèrent de nombreuses données expérimentales (voir ci-dessous) et quelques données épidémiologiques, en particulier chez les agriculteurs et dans la population générale après une exposition au chlordécone [6]. Plusieurs facteurs peuvent expliquer l’augmentation d’incidence du cancer du sein : l’âge toujours plus tardif de la 1re grossesse et les traitements hormonaux de la ménopause [7], ainsi que l’exposition accidentelle à certains perturbateurs endocriniens (cohorte Seveso) [8]1.

À partir de 2010, il nous est apparu à l’Académie de Médecine que contrairement aux pesticides, à la dioxine et aux polychlorobiphényles (PCB) pour lesquels des mesures d’interdiction ou de limitation avaient été proposées (par exemple le plan Ecophyto2, Grenelle de l’environnement), le cas d’autres perturbateurs endocriniens dont certains constituants des plastiques (BPA et phtalates) était débattu et méritait une attention particulière du fait de leur très large distribution.

Démonstration épidémiologique d’une responsabilité des perturbateurs endocriniens sur l’incidence de ces cancers

Obtenir une telle démonstration pour l’ensemble des perturbateurs endocriniens ou pour l’un d’entre eux en population générale sera long et difficile. Il est probable que les perturbateurs endocriniens contribuent à l’augmentation d’incidence des cancers du sein, de la prostate et des testicules, mais la part relative de chacun des perturbateurs endocriniens pris isolément est actuellement quasi impossible à chiffrer. Plusieurs raisons à cela :

  • La cancérogenèse est un processus multifactoriel et il existe un nombre très élevé de facteurs de confusion possibles. Dans le cas de l’accident thérapeutique du distilbène [9], la survenue d’un cancer rare du vagin à petites cellules a facilité la démonstration épidémiologique de l’agent responsable, ce n’est pas le cas des cancers du sein et de la prostate.

  • La cancérogenèse procède par étapes et les perturbateurs endocriniens peuvent stimuler des étapes précoces via des mécanismes épigénétiques indirects variés.

  • C’est un processus lent dont l’évolution s’étale sur plusieurs décennies, voire qui ne se révèle que chez les générations suivantes après une exposition in utero comme l’indiquent les effets du BPA chez les rongeurs et l’accident thérapeutique du distilbène chez les femmes.

  • L’ubiquité, la variabilité dans le temps et la multiplicité des perturbateurs endocriniens, dont le BPA, rendent difficile la définition d’une population contrôle.

  • Enfin, du fait des interactions de ces perturbateurs endocriniens dans l’environnement, « effet cocktail », leur risque cumulé pourrait être beaucoup plus - ou moins - important que pour un perturbateur endocrinien étudié isolément.

Cependant, les nombreuses études expérimentales et les mesures d’exposition comparées chez l’animal et chez l’homme suggèrent fortement que le risque démontré chez les rongeurs est extrapolable à l’espèce humaine.

Les approches expérimentales in vivo chez l’animal et in vitro sur lignées humaines du risque cocarcinogène du BPA

Pourquoi l’effet cancérigène du BPA a t-il été étudié depuis plus de quinze ans et principalement par les chercheurs Nord-Américains alors que d’autres perturbateurs endocriniens, moins étudiés pour leur rôle cancérigène potentiel, mériteraient de l’être ? L’explication est historique. Dans les années 1970-1980, on ignorait si l’estradiol agissait directement ou indirectement sur la glande mammaire (Figure 2). En effet, la reproductibilité de l’effet stimulant de l’estradiol sur la croissance de tumeurs mammaires in vivo chez les rongeurs contrastait avec la non-reproductibilité de l’effet mitogène de l’estradiol in vitro sur les lignées humaines de cancer du sein (MCF7 et T47D) exprimant les récepteurs des estrogènes et cultivées sur plastique [7]. Le contaminant libéré de certains plastiques qui empêchait d’observer un effet mitogène direct sur les lignées cellulaires a ensuite été identifié comme étant le BPA [10]. Ceci a stimulé les recherches sur le BPA en Amérique du Nord, aboutissant à plusieurs conférences de consensus [3, 4, 11].

thumbnail Figure 2.

Mécanismes d’action des oestrogènes et du BPA. Alors que le mécanisme direct des estrogènes physiologiques sur les récepteurs des estrogènes classiques (RE, récepteurs nucléaires) est maintenant établi [20], celui du BPA reste encore mystérieux du fait de sa très faible affinité et sa faible efficacité transcriptionnelle sur les récepteurs nucléaires. Les effets à faible dose et in utero suggèrent des mécanismes indirects sur d’autres cellules cibles et/ou sur d’autres cibles moléculaires plus affines pour le BPA. Cela risque de limiter le développement de tests de criblage à haut débit visant à définir de meilleurs produits remplaçant le BPA.

Ces études convergentes ont montré une augmentation de lésions « à risque » augmentant la probabilité de développer des cancers invasifs.

Le BPA induit hyperplasies et cancers in situ chez les rongeurs.

Le survol de la littérature internationale des 15 dernières années indique que le BPA augmente la sensibilité de la glande mammaire aux hormones ovariennes et aux cancérigènes. Le BPA induit également hyperplasies mammaires et cancers in situ, lésions dont on sait qu’elles augmentent, chez la femme, le risque ultérieur de cancer invasif. Ces résultats, d’abord obtenus chez une espèce de souris (CD1), ont été confirmés chez d’autres rongeurs (rates Wistar et Sprague-Dawley, souris transgéniques MMTV/HER) et avec différents protocoles d’administration, per os ou sous-cutané, in utero chez les mères, ou après exposition des nouveau-nés ou de la mère lactante [3, 4, 12, 13].

Deux caractéristiques générales

L’exposition est pré- ou périnatale et les conséquences sur le développement tumoral sont observées après la puberté, donc plusieurs mois après l’exposition. Comme pour le distilbène, la toxicité qui résulte de l’exposition in utero ne se révèle qu’à la génération suivante ;

Les faibles doses de BPA sont souvent plus efficaces que des doses supérieures. Ces données, issues principalement des laboratoires d’endocrinologie cellulaire et moléculaire, s’opposent aux notions admises par la toxicologie traditionnelle, ce qui est à l’origine d’un vif débat qui n’est pas encore clos [14]. Différents récepteurs pourraient expliquer ces effets opposés, certains étant stimulés à faibles doses et d’autres inhibés à fortes doses.

De même chez les rats mâles, une série d’expérience réalisées de 2007 à 2011 par le groupe de G.S. Prins indiquent qu’une exposition précoce de nouveau-nés à de faibles doses de BPA facilite à l’âge adulte l’apparition de cancers in situ de la prostate susceptibles d’évoluer vers des cancers invasifs chez les rats plus âgés [9, 14, 15].

Les effets sur les cellules humaines in vitro et in vivo

Les résultats des analyses des effets du BPA sur des cellules de cancers humains (séminome, cancer de la prostate et du sein) permettent de préciser si l’effet estrogénique ou mitogène est direct ou non et de définir la cible moléculaire du BPA. La sensibilité à ce perturbateur varie selon le type cellulaire et ces études encore rares devront être confirmées.

Controverses sur le degré d’exposition de la population humaine au BPA

Le BPA est très largement répandu, voire ubiquitaire dans l’environnement. Il permet la synthèse de polymères qui constituent des plastiques polycarbonates et des résines époxy utilisées dans certains ciments dentaires, tickets de caisse thermique et pour tapisser l’intérieur des boîtes de conserve [19]. C’est uniquement le BPA libéré à température élevée ou pH extrêmes qui peut être toxique. Sa voie d’entrée principale dans l’organisme humain est surtout alimentaire, mais les voies aérienne (combustion de plastiques), transcutanée et transmucosale (ciment dentaire) sont possibles. Ces dernières voies d’entrée échappent à l’inactivation hépatique, le BPA étant rapidement métabolisé après son absorption digestive par les enzymes de conjugaison.

Les dosages du BPA libre et de ses métabolites chez l’homme (plasma, urines, lait maternel, liquide amniotique et fœtus) indiquent une exposition de 80 à 90 % de la population, plus importante chez les jeunes enfants et variable avec le type d’alimentation [9, 19, 20]. Bien que le BPA soit inactivé par les enzymes de conjugaison, les conjugués peuvent ensuite être hydrolysés et libérer le BPA libre dans les tissus périphériques. Des différences dans la pharmacocinétique et la biodisponibilité du BPA entre la souris et l’homme ont été suggérées, alors que ces paramètres sont voisins chez la souris et le singe Rhésus [21]. Les concentrations de BPA libre chez l’homme (de 0,5 à 2 ng/ml plasma) sont voisines de celles qui sont mesurées chez les rongeurs et les primates, et qui entraînent in vivo des troubles du développement des glandes mammaires et de la prostate [11, 20]. Il est donc vraisemblable que la dose journalière admise, de 50 µg /kg/jour en Europe ou 5 µg/kg/jour aux États-Unis et au Canada soit dépassée [14, 20].

L’ensemble de ces études convergent pour suspecter fortement le BPA de partager la responsabilité, avec d’autres perturbateurs endocriniens, de divers effets délétères sur la santé humaine. L’effet cocarcinogène du BPA est donc possible dans l’espèce humaine, surtout dans les fenêtres d’exposition pré- et périnatales et chez les sujets qui n’auraient pas la capacité d’inactiver in vivo le BPA par conjugaison hépatique. Du fait de l’ensemble des risques sanitaires, il nous avait paru souhaitable de limiter l’exposition au BPA, principalement pour les femmes enceintes et les jeunes enfants, par des mesures préventives raisonnables [1].

Le mécanisme de l’effet toxique du BPA n’est pas élucidé

Alors que l’effet promoteur de tumeur de l’estradiol est essentiellement direct sur les cellules mammaires de type luminal exprimant le récepteur nucléaire [7, 22], pour le BPA un tel effet direct n’est démontré à ce jour que pour des doses 1 000 à 10 000 fois supérieures à celles de l’estradiol, en accord avec la très faible affinité du BPA pour les récepteurs nucléaires classiques (Figure 2).

À l’inverse du distilbène, dont l’effet toxique est relayé par le récepteur des estrogènes de type α, dans le cas du BPA - et malgré son analogie de structure avec le distilbène (Figure 3) et son effet retardé in utero [9] - il n’est pas démontré que la toxicité à faible dose et in utero sur les cancérogenèses mammaire et prostatique soit directe et fasse intervenir ces mêmes récepteurs nucléaires, bien qu’on ne puisse exclure in vivo une très forte concentration de ce perturbateur endocrinien au niveau du génome des glandes mammaires. Le BPA pourrait se lier et agir sur d’autres cibles du fait de sa petite taille, telles que des enzymes de la famille des cytochromes P450 - qui modulent la concentration d’hormones stéroïdes ou de xénobiotiques - ou d’autres récepteurs nucléaires (ERRγ [estrogen-related receptor γ], PPARγ [peroxisome proliferator-activated receptor], PXR [pregnane X receptor], AR [androgen receptor], TR [thyroid hormone receptor], etc.) ou membranaires. Des expériences sont en cours pour démontrer si l’inactivation de récepteurs candidats ou des gènes correspondants supprime les effets observés in vitro et in vivo. De plus, il n’est pas certain que l’interférence du BPA avec les stades précoces du développement mette en jeu un mécanisme uniquement hormonal. On connaît mal les mécanismes initiaux du développement des glandes mammaires, de la prostate et des testicules chez le fœtus. Les recherches sur les mécanismes épigénétiques intervenant en cancérogenèse et les cellules souches (ou progénitrices) initiatrices de cancer ne font que commencer.

thumbnail Figure 3.

Formules du distilbène et du BPA. L’analogie de structure de ces deux molécules avec leur fonction phénol, leur activité estrogène et leur effet retardé cocarcinogène in utero, pourraient indiquer un mécanisme commun. Cependant alors que le distilbène (DES) a une forte affinité pour les récepteurs des estrogènes nucléaires (RE) classiques, et que l’invalidation du gène codant pour le REα chez la souris abolit son effet toxique, le BPA a une très faible affinité pour ces récepteurs nucléaires et pourrait agir à faible dose sur plusieurs autres cibles moléculaires encore non identifiées.

Le BPA est interdit en France, mais pas encore en Europe

Après l’interdiction du BPA entrant dans la composition des biberons, et sous l’impulsion du réseau Environnement Santé3 relayé par certains parlementaires et les médias, les sénateurs et députés ont voté en 2012 une loi interdisant le BPA dans tout contenant alimentaire pour les enfants de 0 à 3 ans dès 2013 et dans tous les matériaux au contact des aliments au début de 2015. Cette interdiction générale se fonde sur une application extrême du principe de précaution, alors qu’informer la population pour appliquer des mesures simples évitant la libération de BPA à partir d’emballages alimentaires aurait permis de réduire l’exposition de la population [1].

En effet, les délais paraissent très courts, car malgré 15 ans d’études, le mécanisme des effets du BPA à faibles doses est encore mal compris et il est difficile de définir le moment où on disposera de produits fiables, en particulier pour les résines époxy couvrant la face interne des boîtes de conserve. Il ne suffira pas que les industriels et la grande distribution affichent que les conserves ou tickets sont exempts de BPA, il faudra avoir démontré que les produits qui le remplacent sont plus sains.

Cependant, cette interdiction doit être un signal fort pour convaincre l’industrie alimentaire et les acteurs de la recherche publique de collaborer afin d’identifier et développer rapidement de meilleurs produits de substitution. La compréhension des mécanismes d’action in utero et à faible dose de ces perturbateurs et la définition des cibles moléculaires relayant leurs effets toxiques devraient être utiles pour cribler rapidement in vitro d’autres produits candidats avant de les tester in vivo. Mais il faudra rompre les cloisonnements entre l’industrie et la recherche publique.

L’application du principe de précaution - sur la base de divers effets délétères du BPA - conduisant à l’interdiction générale de cette molécule dans les emballages alimentaires pourrait dans ce cas stimuler, plutôt qu’inhiber, les recherches et la compétitivité de la France, si toutefois on parvient à développer rapidement de meilleurs produits de substitution. L’exemple du BPA pourrait servir de modèle pour limiter le risque potentiel d’autres perturbateurs endocriniens.

Liens d’intérêt

L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Remerciements

Nous remercions le Pr Hélène Sancho-Garnier, épidémiologiste au centre Val d’Aurelle, pour son aide dans l’analyse des données épidémiologiques d’incidence des cancers, les membres du groupe de travail sur perturbateurs endocriniens et cancer de l’Académie de Médecine [1], ainsi que Patrick Balaguer et Jean-Yves Cance de l’U896 de l’Inserm.


1

Suivi des femmes et des enfants exposés en 1976 à une forte exposition à la dioxine lors de l’explosion de l’usine de Seveso. La cohorte Seveso montre que l’augmentation d’incidence des cancers du sein, 20 ans après exposition à la dioxine, ne touche que les enfants et les jeunes filles prépubères qui avaient été exposés à Seveso 20 ans auparavant.

2

Le plan Ecophyto 2018 était un engagement du Ministère de l’Agriculture issu du Grenelle Environnement, visant à réduire de 50 % l’usage des pesticides en agriculture d’ici 2018.

Références

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Liste des figures

thumbnail Figure 1.

Évolution de l’incidence des cancers. Alors que la mortalité par cancer diminue, l’incidence des cancers pour 100 000 individus, après correction pour le vieillissement de la population mondiale, augmente et cela est principalement dû aux deux cancers hormono- dépendants les plus fréquents. L’augmentation du nombre de cancers de la thyroïde et du testicule, beaucoup moins fréquents [5], n’est pas visible ici (© Ellen Benhamou, Institut Gustave Roussy, service de biostatistiques et Hélène Sancho-Garnier).

Dans le texte
thumbnail Figure 2.

Mécanismes d’action des oestrogènes et du BPA. Alors que le mécanisme direct des estrogènes physiologiques sur les récepteurs des estrogènes classiques (RE, récepteurs nucléaires) est maintenant établi [20], celui du BPA reste encore mystérieux du fait de sa très faible affinité et sa faible efficacité transcriptionnelle sur les récepteurs nucléaires. Les effets à faible dose et in utero suggèrent des mécanismes indirects sur d’autres cellules cibles et/ou sur d’autres cibles moléculaires plus affines pour le BPA. Cela risque de limiter le développement de tests de criblage à haut débit visant à définir de meilleurs produits remplaçant le BPA.

Dans le texte
thumbnail Figure 3.

Formules du distilbène et du BPA. L’analogie de structure de ces deux molécules avec leur fonction phénol, leur activité estrogène et leur effet retardé cocarcinogène in utero, pourraient indiquer un mécanisme commun. Cependant alors que le distilbène (DES) a une forte affinité pour les récepteurs des estrogènes nucléaires (RE) classiques, et que l’invalidation du gène codant pour le REα chez la souris abolit son effet toxique, le BPA a une très faible affinité pour ces récepteurs nucléaires et pourrait agir à faible dose sur plusieurs autres cibles moléculaires encore non identifiées.

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