Accès gratuit
Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 27, Numéro 5, Mai 2011
Page(s) 508 - 513
Section M/S Revues
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/2011275016
Publié en ligne 25 mai 2011

© 2011 médecine/sciences – Inserm / SRMS

Dans les organismes multicellulaires, la croissance et la prolifération cellulaires sont étroitement contrôlées par les nutriments et les facteurs de croissance. En réponse à ces stimulus, les cellules induisent des cascades de signalisation spécifiques permettant ainsi l’incorporation et l’utilisation des nutriments. La plupart de ces cascades de signalisation, comme les voies Ras ou PI3K/Akt, convergent vers l’activation des régulateurs du cycle cellulaire impliquant les cyclines, dont le rôle est d’activer leurs kinases, les Cdk (Figure 1). Les Cdk sont des sérine/thréonine kinases qui, complexées à leurs cyclines, assurent la transmission du signal vers des facteurs de transcription qui permettent la progression du cycle cellulaire. Pendant la phase G1, les Cdk phosphorylent des substrats spécifiques comme la famille des « protéines poches » (pRb [protéine du rétinoblastome], p107 et p130) qui sont les répresseurs principaux de gènes dont les produits sont impliqués dans la transition G1/S [1]. Ces protéines poches exercent leur fonction en s’associant à des facteurs de transcription, principalement la famille des E2F. La phosphorylation de pRb libère les complexes transcriptionnels E2F qui peuvent alors induire l’expression de gènes nécessaires à la progression du cycle cellulaire (cycline D1, cycline E, DHFR [dihydrofolate réductase]), la réparation de l’ADN, l’apoptose, le développement et la différenciation [2, 3].

thumbnail Figure 1.

Régulation moléculaire du cycle cellulaire. L’entrée dans le cycle cellulaire se fait au niveau de la phase G1 après activation des complexes Cdk4/cycline D et Cdk6/cycline D par des signaux extracellulaires, comme les facteurs de croissance. Les Cdk ainsi activées peuvent alors phosphoryler différents substrats permettant l’expression de facteurs de transcription, des cyclines de la phase S et d’enzymes nécessaires à la duplication de l’ADN. Les complexes Cdk4/cycline D phosphorylent les protéines de la famille Rb (protéine du rétinoblastome) : pRb, p107 et 130. Ces protéines appartiennent à un complexe de répression transcriptionnelle qui inhibe l’expression de nombreux gènes impliqués, entre autres, dans la transition G1/S et la progression en phase S. La phosphorylation de pRb par les complexes cyclines/Cdk permet de libérer les facteurs de transcription E2F, ce qui induit l’expression de gènes impliqués dans la progression du cycle cellulaire.

En plus de leur rôle dans la régulation de la prolifération, et indépendamment, les acteurs du cycle cellulaire influencent le contrôle du métabolisme. En effet, ils sont capables de mettre en place une réponse métabolique adaptée en fonction du statut de la cellule.

Les acteurs du cycle cellulaire dans la différenciation adipocytaire

Les deux phases du processus de différenciation adipocytaire

Le tissu adipeux blanc est l’organe essentiel de stockage d’énergie dans le corps, son principal rôle étant de fournir de l’énergie, via les lipides, aux autres tissus en cas de nécessité. Cette fonction est assurée par le processus de lipolyse qui consiste en la dégradation des triglycérides (TG) en glycérol et acides gras libres (FFA pour free fatty acids) [4]. À l’inverse, le tissu adipeux blanc a également un rôle de synthèse et de stockage des acides gras. L’étude du développement du tissu adipeux est très pertinente comme modèle d’étude de l’implication des acteurs du cycle cellulaire dans le métabolisme puisqu’il met en jeu à la fois la prolifération et la différenciation. En effet, le mécanisme d’adipogenèse correspond à la succession de deux événements majeurs : la prolifération de précurseurs (préadipocytes) et leur différenciation en adipocytes matures (Figure 2). Une relation étroite a été établie entre ces deux processus cellulaires au cours du programme de différenciation adipocytaire [5]. Les études in vivo entreprises afin de déterminer les mécanismes moléculaires au cours de l’adipogenèse étant limitées, des modèles in vitro utilisant des lignées préadipocytaires de cellules murines 3T3-L1 ont été utilisés. Après avoir atteint la confluence, les cellules s’arrêtent de proliférer et s’engagent dans le processus de différenciation adipocytaire. Une stimulation hormonale provoque un nombre limité de mitoses, phase appelée expansion clonale. Durant ces divisions, des facteurs de transcription de type adipogéniques, entre autres, et des régulateurs du cycle cellulaire, sont induits, ce qui favorise alors l’expression du facteur PPARγ (peroxisome proliferative-activator receptor gamma) [6, 33] et C/EBPβ (CCAAT box enhancer binding protein). Succédant à cette phase d’amplification, les cellules entament une phase de différenciation terminale au cours de laquelle elles acquièrent des fonctions caractéristiques de cellules adipeuses, comme la capacité à synthétiser des triglycérides et à les hydrolyser en réponse à un environnement hormonal.

thumbnail Figure 2.

Participation des régulateurs du cycle cellulaire aux différentes étapes de l’adipogenèse. Durant la phase d’expansion clonale de la différenciation adipocytaire, E2F1 contrôle l’expression des gènes impliqués dans l’entrée du cycle cellulaire mais aussi du régulateur essentiel de l’adipogenèse, PPARγ. pRb est un répresseur de l’activité transcriptionnelle d’E2F1 alors que la kinase Cdk4 réprime pRb en l’hyperphophorylant et ainsi active E2F1. Pendant la phase de différenciation terminale, les cyclines et Cdk participent aux fonctions métaboliques de l’adipocyte via une régulation de l’activité de PPARγ indépendante de l’activité de E2F1. Enfin, pRb peut directement réprimer l’activité de PPARγ. LPL : lipoprotéine lipase ; pRb : protéine du rétinoblastome ; FAS : fatty acids synthase.

Intervention de la machinerie du cycle cellulaire dans l’adipogenèse

Il est aujourd’hui clairement établi que les composants de la machinerie du cycle cellulaire jouent un rôle important dans la régulation du programme adipocytaire. La famille des facteurs de transcription E2F, notamment E2F1 et E2F4, participe à la différenciation adipocytaire (phase d’expansion clonale) en régulant le facteur essentiel de l’adipogenèse : PPARγ. En effet, ces deux facteurs de transcription ont des effets opposés sur la différenciation adipocytaire : E2F1 favorise l’expression de PPARγ. À l’inverse, E2F4 réprime son expression [79]. L’implication du facteur E2F1 dans l’adipogenèse in vitro a pu être confirmée chez les souris E2F1#x2212;/−. En effet, ces souris ont une masse graisseuse moins importante que celle des souris contrôles, conséquence d’un défaut du développement du tissu adipeux [7].

pRb est un régulateur majeur de l’activité du facteur de transcription E2F1. Le rôle de la famille des protéines pRb au cours du développement du tissu adipeux est controversé : certaines études suggèrent que pRb favoriserait l’adipogenèse [1012], d’autres au contraire qu’elle l’inhiberait, via son interaction avec PPARγ et HDAC3 (histone déacétylase 3) sur des promoteurs cibles de PPARγ, inhibant ainsi le processus adipogénique [13]. Des rôles opposés de Rb dans les différentes phases de l’adipogenèse sont donc possibles.

D’autres acteurs du cycle cellulaire, comme les cyclines, sont également impliqués dans l’adipogenèse. La cycline D3 contrôle la différenciation en interagissant de façon directe avec le récepteur PPARγ. En effet, l’expression de la cycline D3 est augmentée durant l’étape terminale de la différenciation adipocytaire, permettant de réguler l’activité transcriptionnelle de PPARγ. Le phénotype des souris invalidées pour la cycline D3 se caractérise par des adipocytes plus petits et une diminution de l’expression des facteurs de la différenciation adipocytaire terminale, comme l’adipocyte protein 2 (aP2), la lipoprotéine lipase (LPL) et PPARγ [14]. À l’inverse, la cycline D1 réprime le processus de différenciation adipocytaire en réprimant l’activité de PPARγ via le recrutement des histones déacétylases sur le promoteur des gènes cibles de PPARγ [15]. La cycline G2, pour laquelle on ne connaît pas de partenaire de type Cdk, serait aussi un régulateur de l’adipogenèse : elle favoriserait la différenciation adipocytaire via une interaction directe avec PPARγ [16].

Certaines kinases, outre leur rôle dans le cycle cellulaire, interviennent aussi au cours de l’adipogenèse. La sérine/thréonine kinase Cdk4 est un acteur de la transition G1/S mais joue un rôle important en favorisant également la différenciation adipocytaire via PPARγ. L’abrogation de Cdk4 altère la différenciation et les fonctions de l’adipocyte. Le processus adipogénique est diminué dans les fibroblastes embryonnaires murins (MEF) invalidés pour Cdk4. À l’inverse, les MEF qui expriment un mutant actif R24C de cette kinase, qui ne peut plus être réprimé par les inhibiteurs du cycle cellulaire comme p16INK4a, ont une forte capacité de différenciation adipocytaire [17].

Enfin, d’autres membres de la famille des Cdk exercent des fonctions indépendantes du cycle cellulaire. Tel est le cas, par exemple, de Cdk9 qui est impliquée plus particulièrement dans la régulation de la transcription via la phosphorylation du domaine carboxy-terminal de l’ARN polymérase II [18]. Un rôle important a été décrit pour cette kinase dans la régulation transcriptionnelle de l’adipogenèse. En effet, l’inhibition de l’activité kinase de Cdk9 lors des phases d’expansion clonale et de différenciation terminale réduit l’adipogenèse via une diminution de l’expression de gènes lipogéniques. L’expression d’un dominant négatif de Cdk9 et la surexpression de Cdk9 sauvage ont respectivement un effet répressif et stimulateur sur la différenciation adipocytaire. Cdk9 active la transcription contrôlée par PPARγ probablement grâce à l’interaction directe de Cdk9 avec PPARγ [19].

Ces différentes données démontrent le rôle prépondérant des acteurs du cycle cellulaire lors du développement du tissu adipeux et plus particulièrement au cours du processus d’adipogenèse.

Les acteurs du cycle cellulaire dans la régulation de l’homéostasie glucidique

Le premier des acteurs du cycle cellulaire à avoir été impliqué dans la régulation de l’homéostasie du glucose est la kinase Cdk4. En effet, les souris invalidées pour Cdk4 (Cdk4−/−) sont diabétiques [20, 21]. Elles ont un défaut de croissance du pancréas avec pour conséquence une diminution de la masse des îlots et donc de la sécrétion d’insuline, ce qui explique l’augmentation du taux de glucose sanguin. En revanche, c’est une hyperplasie des cellules endocrines due à une prolifération anormale des cellules bêta qui caractérise les souris qui expriment le mutant R24C de Cdk4 (voir plus haut). Contrairement aux souris Cdk4−/−, ces souris R24C ne sont pas diabétiques : elles sont plus tolérantes au glucose du fait d’une augmentation de la sécrétion d’insuline [20]. De plus, des souris obèses résistantes à l’insuline (souris db/db porteuses d’une mutation du récepteur de la leptine) qui expriment cette forme constitutivement active de la kinase Cdk4 spécifiquement au niveau du pancréas, sont résistantes au développement du diabète [22]. L’expression de Cdk4 R24C, qui entraîne une hypertrophie des îlots et une hyperplasie des cellules bêta, induit une normalisation de la glycémie des souris db/db.

Il a été démontré également que certains membres de la famille des cyclines jouent un rôle dans l’homéostasie glucidique. Les souris invalidées pour la cycline D2 (cycD2−/−) par exemple, ont un niveau d’insuline normal à jeun mais sont incapables de sécréter de l’insuline en réponse à une charge glucidique [23]. Comme pour les souris Cdk4−/−, chez les souris invalidées pour les cyclines D1 et D2 (cycD1+/−cycD2−/−), il existe une diminution post-natale de la masse des cellules bêta, et en conséquence une diminution du niveau d’insuline et le développement d’un diabète vers l’âge de 3 mois. Enfin, le facteur de transcription E2F1 est également impliqué dans la régulation de l’homéostasie du glucose. Les souris E2F1−/− ont un pancréas de petite taille, en raison d’un défaut de croissance post-natale [24].

Cependant, tous ces acteurs du cycle cellulaire sont fortement exprimés dans les cellules non prolifératives du pancréas adulte des souris normales. Ceci suggère qu’en plus de leur rôle dans la prolifération pancréatique, ces facteurs interviennent dans la physiologie des cellules bêta. En effet, nous avons récemment montré que le facteur de transcription E2F1 contrôle la sécrétion de l’insuline via la régulation transcriptionnelle du gène Kir6.2 [25]. De plus, la kinase Cdk4 a également été impliquée dans la régulation de la sécrétion d’insuline : l’inhibition pharmacologique de Cdk4 a pour résultat une diminution de la sécrétion d’insuline. Brièvement, nous avons montré que l’augmentation du niveau de glucose qui suit une prise alimentaire induit l’activation de la kinase Cdk4, la phosphorylation de pRb et son détachement du promoteur de Kir6.2, ce qui permet à E2F1 d’induire la transcription du gène Kir6.2. La voie Cdk4-pRb-E2F1 joue donc le rôle d’un senseur et permet de réguler le mécanisme de sécrétion d’insuline en fonction du niveau de glucose sanguin. Ces résultats permettent de révéler un double rôle pour la voie Cdk4-pRb -E2F1 dans le contrôle de la prolifération cellulaire et du métabolisme au niveau du pancréas.

Les acteurs du cycle cellulaire dans l’homéostasie énergétique

La dépense énergétique est constituée de deux composantes : le métabolisme de base ou métabolisme de repos et le métabolisme de l’exercice qui correspond à la dépense calorique consécutive à un effort physique ou intellectuel. Le statut énergétique de la cellule est également capable d’activer ou de réprimer différentes voies métaboliques. Nous discutons dans cette partie de la participation des acteurs du cycle cellulaire dans l’homéostasie énergétique.

Une première observation est celle du rôle de pRb dans le métabolisme énergétique. En effet, l’activité mitochondriale des cellules dont la protéine pRb n’est pas fonctionnelle est augmentée [26]. De plus, l’implication de pRb dans la dépense énergétique a été démontrée in vivo chez la souris. Lorsque le gène pRb est invalidé sélectivement dans le tissu adipeux, on note une augmentation de l’expression de nombreux gènes impliqués dans la fonction mitochondriale suggérant que pRb réprime l’activité mitochondriale [27]. Plus précisément, la protéine pRb se fixe directement sur le promoteur du gène peroxisome proliferator coactivator-1 alpha (PGC-1 alpha) et réprime sa transcription [28, 34]. Enfin, l’inhibition du facteur de transcription E2F1 par ARN interférence dans les cellules Hela induit une augmentation de l’expression de gènes impliqués dans la biogenèse et la fonction mitochondriales [29]. La cycline D1 est également capable de moduler le fonctionnement des mitochondries. En effet, l’inhibition de la cycline D1 par ARN interférence dans les cellules épithéliales mammaires induit une diminution de l’expression d’un grand nombre de gènes impliqués dans l’activité mitochondriale [30]. De plus, un autre groupe a montré que la cycline D1 est capable de réguler directement l’expression du gène nuclear respiratory factor-1 (NRF1), un des gènes-clés contrôlant l’expression de nombreux gènes mitochondriaux [31]. Enfin, il vient très récemment d’être montré que le membre de la famille des protéines poches p107 contrôle le statut oxydatif du muscle chez la souris. L’augmentation du métabolisme oxydatif chez les souris invalidées pour p107 se traduit par un accroissement du nombre et de l’activité des mitochondries, et donc de la dépense énergétique. L’expression du gène PGC-1 alpha est très augmentée dans les muscles des souris p107−/− et elle s’accompagne d’un enrichissement de la proportion de fibres oxydatives au détriment des fibres glycoliques. Plus précisément, p107 et le facteur de transcription E2F4 sont capables de se fixer directement sur le promoteur du gène PGC-1 alpha pour réprimer son activité [32]. Ces différentes études démontrent que les acteurs du cycle cellulaire jouent également un rôle dans le contrôle de l’homéostasie énergétique (Figure 3).

thumbnail Figure 3.

Participation des régulateurs du cycle cellulaire dans la fonction de trois principaux tissus métaboliques. Dans le tissu adipeux blanc, les cyclines D3, G2, Cdk4, Cdk9, ainsi que pRb et E2F1 ont été montrées comme étant directement impliquées dans la différenciation et la fonction adipocytaires. Dans le pancréas, la voie Cdk4-pRb-E2F1 contrôle le mécanisme de sécrétion d’insuline via la régulation de la transcription du gène Kir 6.2. Enfin, il a récemment été décrit que la cycline D1, pRb, p107 et E2F4 contrôlent le métabolisme oxydatif et la sensibilité à l’insuline dans le muscle squelettique.

Conclusion

De nombreuses études ont analysé le rôle des régulateurs du cycle cellulaire dans le contrôle de la prolifération, de la croissance cellulaire et de l’apoptose. En revanche, leur implication dans le contrôle métabolique reste à ce jour peu étudié. Néanmoins, l’idée que les mêmes facteurs puissent réguler à la fois la prolifération cellulaire et une réponse métabolique adaptée est très attractive. Les études de l’influence du métabolisme des cellules cancéreuses sur la progression tumorale ne font actuellement pas l’objet d’intenses recherches. Et pourtant, la relation entre métabolisme et prolifération cellulaire a été décrite depuis très longtemps. En effet, la principale caractéristique biochimique des cellules cancéreuses est une altération du métabolisme. En 1928, Otto Warburg a observé que le taux du métabolisme du glucose des tissus tumoraux est plus élevé que celui des tissus normaux et se caractérise par un besoin accru en glucose, une production importante de lactate ainsi qu’une élévation de la glycolyse. Nos travaux visent à démontrer le rôle indispensable de différentes voies métaboliques telles que la synthèse de novo des acides gras dans le développement du cancer. Les acteurs du cycle cellulaire jouent également un rôle dans le contrôle du métabolisme de la cellule normale et permettent donc d’ouvrir de nouvelles perspectives dans le traitement de maladies métaboliques telles que les myopathies, l’obésité et le diabète.

Conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.

Remerciements

Nous remercions l’ensemble de l’équipe Fajas pour les discussions que nous avons eues au cours de l’écriture de ce manuscrit. Ce travail est soutenu par la Ligue nationale contre le cancer, la Fondation pour la recherche médicale (FRM) et l’Association pour la recherche contre le cancer (ARC).

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Liste des figures

thumbnail Figure 1.

Régulation moléculaire du cycle cellulaire. L’entrée dans le cycle cellulaire se fait au niveau de la phase G1 après activation des complexes Cdk4/cycline D et Cdk6/cycline D par des signaux extracellulaires, comme les facteurs de croissance. Les Cdk ainsi activées peuvent alors phosphoryler différents substrats permettant l’expression de facteurs de transcription, des cyclines de la phase S et d’enzymes nécessaires à la duplication de l’ADN. Les complexes Cdk4/cycline D phosphorylent les protéines de la famille Rb (protéine du rétinoblastome) : pRb, p107 et 130. Ces protéines appartiennent à un complexe de répression transcriptionnelle qui inhibe l’expression de nombreux gènes impliqués, entre autres, dans la transition G1/S et la progression en phase S. La phosphorylation de pRb par les complexes cyclines/Cdk permet de libérer les facteurs de transcription E2F, ce qui induit l’expression de gènes impliqués dans la progression du cycle cellulaire.

Dans le texte
thumbnail Figure 2.

Participation des régulateurs du cycle cellulaire aux différentes étapes de l’adipogenèse. Durant la phase d’expansion clonale de la différenciation adipocytaire, E2F1 contrôle l’expression des gènes impliqués dans l’entrée du cycle cellulaire mais aussi du régulateur essentiel de l’adipogenèse, PPARγ. pRb est un répresseur de l’activité transcriptionnelle d’E2F1 alors que la kinase Cdk4 réprime pRb en l’hyperphophorylant et ainsi active E2F1. Pendant la phase de différenciation terminale, les cyclines et Cdk participent aux fonctions métaboliques de l’adipocyte via une régulation de l’activité de PPARγ indépendante de l’activité de E2F1. Enfin, pRb peut directement réprimer l’activité de PPARγ. LPL : lipoprotéine lipase ; pRb : protéine du rétinoblastome ; FAS : fatty acids synthase.

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thumbnail Figure 3.

Participation des régulateurs du cycle cellulaire dans la fonction de trois principaux tissus métaboliques. Dans le tissu adipeux blanc, les cyclines D3, G2, Cdk4, Cdk9, ainsi que pRb et E2F1 ont été montrées comme étant directement impliquées dans la différenciation et la fonction adipocytaires. Dans le pancréas, la voie Cdk4-pRb-E2F1 contrôle le mécanisme de sécrétion d’insuline via la régulation de la transcription du gène Kir 6.2. Enfin, il a récemment été décrit que la cycline D1, pRb, p107 et E2F4 contrôlent le métabolisme oxydatif et la sensibilité à l’insuline dans le muscle squelettique.

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