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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 27, Numéro 1, Janvier 2011
Page(s) 25 - 28
Section Nouvelles
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/201127125
Publié en ligne 10 février 2011

Un des objectifs majeurs des vaccins contre le cancer ou les agents infectieux intracellulaires est l’induction de lymphocytes T CD8+ cytotoxiques (CTL) efficaces, capables de tuer les cellules tumorales ou infectées. Les cellules dendritiques (DC) sont des leucocytes spécialisés dans la présentation des antigènes peptidiques exogènes en association avec les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II (CMH-II) et l’activation consécutive des cellules T CD4+ naïves possédant un récepteur spécifique. Une autre spécificité fonctionnelle des DC est de présenter des peptides exogènes en association avec le CMH de classe I. Cette fonction, appelée présentation croisée, permet l’induction de CTL contre des antigènes qui ne sont pas synthétisés dans les DC, comme ceux issus de cellules tumorales. Les DC représentent une famille hétérogène, composée de différentes sous-populations exprimant des marqueurs phénotypiques et des fonctions distincts. Chez la souris, les DC portant le CD8α et résidant dans les organes lymphoïdes sont spécialisées dans la présentation croisée et constituent d’excellentes cibles pour la vaccination contre des tumeurs ou des virus. Chez d’autres mammifères, aucune sous-population de DC spécialisée dans la présentation croisée n’avait été identifiée jusqu’à récemment. Plus généralement, il n’existait pas de correspondance claire entre les sous-populations de DC de divers mammifères, en partie parce que les marqueurs phénotypiques différaient d’une espèce à l’autre. Nous avons récemment contribué à démontrer l’existence d’homologies entre les sous-populations de DC chez la souris, le mouton et l’homme, et identifié les DC ovines et humaines « professionnelles » de la présentation croisée. Ces études sont résumées et discutées ici, ainsi que leurs implications cliniques.

Les différentes sous-populations de DC résidentes des tissus lymphoïdes

Deux grandes catégories de DC ont été décrites chez les mammifères. Les DC plasmacytoïdes (pDC) sont capables de produire très rapidement de grandes quantités d’interférons (IFN) de type I lors d’infections virales. Les DC conventionnelles (cDC) incluent différentes sous-populations ayant des phénotypes, des fonctions et des localisations distincts. Chez la souris, il existe deux populations de cDC dans les organes lymphoïdes, chacune possédant une fonction distincte : l’une exprime la molécule CD11b, l’autre CD8α. Les DC CD11b+ stimulent préférentiellement les lymphocytes T CD4+, favorisant une réponse de type Th21. Les DC CD8α+ stimulent préférentiellement les CTL et favorisent l’induction de réponses Th1.

Chez l’homme, les cDC isolées à partir du sang expriment soit CD1c (BDCA1, blood dendritic cell antigen 1) soit CD141 (BDCA3). Jusqu’à récemment, aucune étude n’avait permis d’établir clairement si ces deux types de cDC possèdent des fonctions qui leur sont propres et correspondent à des homologues des deux types de cDC murines.

Particularités fonctionnelles des DC murines CD8α+

Les DC CD8α+ reconnaissent les ARN double brin d’origine virale ou parasitaire grâce à l’expression spécifique d’un récepteur de type Toll (TLR3, Toll like receptor 3) et la protéine profiline du parasite Toxoplasma gondii grâce à TLR11. L’engagement de ces TLR dans les DC CD8α+ induit la sécrétion de fortes quantités d’IL (interleukine)-12 ou d’IFN de type I favorisant l’activation des CTL et l’induction de réponses Th1. L’IL-12 produite par les DC CD8α+ active aussi la production d’IFN-γ par les cellules natural killer (NK) dont la fonction cytotoxique contribue au contrôle des tumeurs et des virus.

Les DC CD8α+ sont capables d’endocyter des cellules du soi rendues nécrotiques ou apoptotiques par une infection, un stress métabolique ou une transformation tumorale. La reconnaissance spécifique des cellules nécrotiques ou apoptotiques par les DC CD8α+ fait intervenir CLEC9A (C-type lectin domain family 9 member A), une lectine capable de lier, sur une cellule cible, une molécule normalement intracellulaire mais exposée à la surface lorsque la membrane plasmique est rompue. La capture des cellules mortes et les voies de signalisation en aval de CLEC9A contribuent à conférer aux DC CD8α+ leur efficacité dans le processus de présentation croisée et donc leur importance dans l’induction de l’immunité antivirale ou anticancéreuse.

Les DC BDCA3 sont les homologues humaines des DC CD8α murines

Les DC humaines exprimant BDCA3 et les DC murines CD8α+ partagent une signature génique très proche, ce qui a conduit à formuler un certain nombre d’hypothèses quant aux fonctions et à l’ontogénie des DC BDCA3+ [1-3]. Quatre études publiées récemment, dont la nôtre, ont formellement consolidé cette découverte princeps (Figure 1).

thumbnail Figure 1

Équivalences phénotypiques et fonctionnelles des sous-populations de cellules dendritiques murines, humaines et ovines. Pour chaque population de DC sont indiqués son nom usuel dérivé de sa caractérisation phénotypique habituelle dans l’espèce animale considérée, ainsi que les tissus où ces cellules ont été observées pour l’instant (entre parenthèses). Le tissu souligné correspond à celui le plus utilisé pour les études réalisées dans l’espèce considérée. Il est à noter que chez la souris, il existe, dans les tissus non lymphoïdes comme la peau et l’intestin, des sous-populations de DC équivalentes à celles trouvées dans le ganglion et la rate bien que de phénotype un peu différent [13]. Cela reste à évaluer chez l’homme. La sous-population des pDC a été identifiée indépendamment chez la souris, l’homme et le mouton, bien qu’aucun marqueur phénotypique commun pour ces cellules entre ces espèces n’ait été jusqu’à présent identifié. Cependant, chez la souris et l’homme, les mêmes facteurs de transcription sont nécessaires à la différenciation et aux fonctions des pDC. Récemment, des équivalences phénotypiques et fonctionnelles ont été montrées entre DC CD8α+ murines, DC BDCA3+ humaines et DC CD26+ ovines, notamment l’efficacité à réaliser la présentation croisée ainsi que le partage de l’expression de certains marqueurs ou facteurs de transcriptions importants dans la biologie des DC CD8α+ murines. Notre connaissance sur les DC CD11b+ murines, BDCA1+ humaines et SIRPα+ ovines est plus restreinte. *Excepté pour XCR1, les marqueurs phénotypiques mentionnés ne sont pas exclusifs à chaque sous-population. Aussi, l’identification rigoureuse des sous-populations de DC doit être effectuée grâce à l’utilisation d’une combinaison de marqueurs [13].

Les DC BDCA3+ humaines sont présentes dans les organes lymphoïdes comme les amygdales, les ganglions, la moelle osseuse et la rate. Bien qu’elles n’expriment pas CD8α, les DC BDCA3+ humaines partagent avec les DC CD8α+ murines l’expression sélective d’autres molécules de surface telle que CLEC9A [4-8] et la molécule d’adhésion NECL2 (nectin-like protein 2) [8, 9, 16]. NECL2 reconnaît une molécule, CRTAM (cytotoxic and regulatory T-cell molecule), associée aux cellules T restreintes au CMH-I, présente à la surface des CTL activées, des cellules NK et NKT, ce qui induit la production d’IL-22, d’IFN-γ et la prolifération de ces lymphocytes. Les DC BDCA3+ humaines expriment aussi sélectivement des facteurs de transcription indispensables au développement des DC CD8α+ mais pas à celui des DC CD11b+ murines, tels que BATF3 (basic leucine zipper transcriptional factor ATF-like 3) et IRF8 (interferon regulatory factor 8) [3, 7, 8]. Les DC CD8α+ murines et BDCA3+ humaines partagent donc vraisemblablement une voie développementale spécifique. Les DC BDCA3+ humaines expriment sélectivement TLR3 et sont capables, en réponse à la fixation de son ligand, de sécréter de l’IL-12 et de l’IFN-I. Les DC BDCA3+ humaines sont particulièrement efficaces pour effectuer une présentation croisée d’antigènes dérivés de tumeurs [8] ou de cellules infectées par le virus de l’immunodéficience humaine [2], le virus de l’herpes simplex [10] ou du cytomégalovirus [7]. Ces études suggèrent donc une conservation des propriétés fonctionnelles des DC de type CD8α+ au cours de l’évolution (Tableau I).

Tableau I

Liste hypothétique des propriétés des DC XCR1+ leur conférant leur efficacité à effectuer la présentation croisée et à activer les CTL.

XCR1 : un récepteur de chimiokine exclusivement exprimé par les DC de type CD8α+ dans diverses espèces

Jusqu’à présent, les populations de DC n’étaient identifiables que grâce à l’utilisation d’une combinaison de marqueurs moléculaires. L’étude des transcriptomes des DC a révélé que le gène codant le récepteur de chimiokine XCR1 (chemokine XC receptor 1) était exclusivement exprimé par les DC CD8α+ chez la souris [1, 2, 11]. Ce gène est également exprimé sélectivement par les DC BDCA3+ isolées du sang et des amygdales chez l’homme [2, 10]. L’expression de XCR1 apparaît donc suffisante pour définir les DC CD8α+ chez la souris et BDCA3+ chez l’homme.

XCR1 induit spécifiquement la migration in vitro des DC CD8α+ murines et BDCA3+ humaines en réponse au ligand XCL1 (XC chemokine ligand 1 ou lymphotactin) [2, 10]. XCL1 est produit par les cellules NK et les CTL activés et semble stocké dans les lymphocytes T mémoires d’où il est libéré instantanément après stimulation [2]. Les souris n’exprimant pas XCR1 développent une réponse anti-Listeria monocytogenes plus faible que celle des souris contrôles [2]. Ainsi la voie de signalisation faisant intervenir le couple XCL1/XCR1 constituerait un nouveau mécanisme de recrutement par les CTL et NK des DC CD8α + dans les organes lymphoïdes.

Le gène Xcr1 est conservé chez les vertébrés, du poisson téléostéen le tétrodon - dont le génome ne représente qu’un huitième du génome humain - aux mammifères supérieurs, ce qui atteste de l’importance vraisemblable de XCR1 dans les mécanismes de l’immunité. Dans la lymphe de mouton, deux sous-types de cDC ont été définis selon l’expression de CD26 [12]. L’étude de leur transcriptome, associée à des analyses fonctionnelles, a montré que les DC CD26+ ovines possèdent toutes les caractéristiques des DC CD8α+ murines (Tableau I), alors que leur contrepartie CD26 serait l’équivalent des DC CD11b+ murines (Figure 1). Ces résultats nous ont conduit à proposer que la structuration des DC en sous-populations caractérisées chacune par un programme d’expression génique et des fonctions spécifiques est conservée chez les vertébrés. Il devrait donc être possible de simplifier les nomenclatures actuellement utilisées pour désigner les DC et faciliter ainsi la comparaison des études réalisées par différents laboratoires, dans différents tissus ou chez différentes espèces animales (Figure 1) [13].

Conclusion

L’identification des DC BDCA3+ comme cellules professionnelles de la présentation croisée d’antigènes ouvre une nouvelle piste très prometteuse pour l’élaboration de vaccins antiviraux et antitumoraux. L’identification de molécules sélectivement exprimées par les DC BDCA3+, comme XCR1, devrait permettre de cibler les antigènes précisément dans ces DC. Cependant, une caractérisation plus approfondie des DC BDCA3+ est nécessaire pour établir la meilleure façon de les manipuler afin d’induire des réponses CTL et Th1 antivirales ou antitumorales ayant les critères requis pour une réponse protectrice [14]. Il importe par exemple de déterminer si les DC BDCA3+ sont présentes dans la peau et les muqueuses [17] et quelles sont leurs caractéristiques fonctionnelles dans ces tissus, quelle voie d’administration utiliser pour la vaccination, et comment cibler l’antigène vaccinal vers les DC BDCA3+ (par quel récepteur endocytique en combinaison avec quel adjuvant ?).

Conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.

Remerciements

L’équipe de Marc Dalod est financée par l’ARC (bourse post-doctorale à Karine Crozat et financement fixe à Marc Dalod), l’ANR (ANR-07-MIME-018-01 projet « pDCphysiology », ANR-08-MIEN-008-02 projet « EMICIF », ANR-09-BLAN-0073-02 projet « PhyloGen-DC ») et des dotations institutionnelles au CIML.


1

Les cellules Th1 (T helper) et Th2 sont des cellules T effectrices issues d’une différenciation terminale de précurseurs T CD4 naïfs. Les cellules Th1 produisent principalement de l’IFNγ (interféron γ) alors que les cellules Th2 produisent essentiellement de l’IL-4 (interleukine-4), de l’IL-5 et de l’IL-13 (repris de [15]).

Références

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Liste des tableaux

Tableau I

Liste hypothétique des propriétés des DC XCR1+ leur conférant leur efficacité à effectuer la présentation croisée et à activer les CTL.

Liste des figures

thumbnail Figure 1

Équivalences phénotypiques et fonctionnelles des sous-populations de cellules dendritiques murines, humaines et ovines. Pour chaque population de DC sont indiqués son nom usuel dérivé de sa caractérisation phénotypique habituelle dans l’espèce animale considérée, ainsi que les tissus où ces cellules ont été observées pour l’instant (entre parenthèses). Le tissu souligné correspond à celui le plus utilisé pour les études réalisées dans l’espèce considérée. Il est à noter que chez la souris, il existe, dans les tissus non lymphoïdes comme la peau et l’intestin, des sous-populations de DC équivalentes à celles trouvées dans le ganglion et la rate bien que de phénotype un peu différent [13]. Cela reste à évaluer chez l’homme. La sous-population des pDC a été identifiée indépendamment chez la souris, l’homme et le mouton, bien qu’aucun marqueur phénotypique commun pour ces cellules entre ces espèces n’ait été jusqu’à présent identifié. Cependant, chez la souris et l’homme, les mêmes facteurs de transcription sont nécessaires à la différenciation et aux fonctions des pDC. Récemment, des équivalences phénotypiques et fonctionnelles ont été montrées entre DC CD8α+ murines, DC BDCA3+ humaines et DC CD26+ ovines, notamment l’efficacité à réaliser la présentation croisée ainsi que le partage de l’expression de certains marqueurs ou facteurs de transcriptions importants dans la biologie des DC CD8α+ murines. Notre connaissance sur les DC CD11b+ murines, BDCA1+ humaines et SIRPα+ ovines est plus restreinte. *Excepté pour XCR1, les marqueurs phénotypiques mentionnés ne sont pas exclusifs à chaque sous-population. Aussi, l’identification rigoureuse des sous-populations de DC doit être effectuée grâce à l’utilisation d’une combinaison de marqueurs [13].

Dans le texte

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