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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 26, Numéro 3, Mars 2010
Page(s) 311 - 314
Section Repères
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/2010263311
Publié en ligne 15 mars 2010

Les programmes financés par le CIRM

Nous avions relaté l’an dernier dans ces colonnes la réponse d’Arnie (alias Arnold Schwarzenegger, gouverneur de Californie) à l’intransigeance du président des États-Unis de cette époque, G.W. Bush, qui interdisait toute utilisation de fonds fédéraux pour financer un travail sur les cellules souches embryonnaires humaines [1]. Arnie avait répondu en lançant en novembre 2004 un énorme emprunt (appelé proposition 71) de 3 billions de dollars (soit trois milliards de dollars pour les francophones) dans l’état de Californie pour soutenir cette recherche. C’est la mission du CIRM (California Institute for Regenerative Medecine1) créé début 2005 de sélectionner et gérer les programmes soutenus par cet emprunt. Le premier plan stratégique publié avait pour objectif d’aboutir dans les 10 ans à au moins un essai clinique de phase I utilisant des cellules souches embryonnaires. Le CIRM alloue environ 300 millions de dollars par an à la recherche, et ce jusqu’en 2016, date à laquelle son contrat s’achève. La poursuite de l’aventure dépendra des industriels et du capital-risque, il faudra donc convaincre les financeurs des bénéfices acquis au cours de la première décennie. Il ne faut pas oublier que ce sont les habitants de Californie qui financent cet emprunt, ils attendent donc de pied ferme les traitements efficaces qu’on leur a promis et restent très insensibles au nombre d’articles publiés dans Nature ou Cell.

En décembre 2009, 328 projets avaient été financés pour un total de un milliard de dollars (ou un billion pour les anglophones). Ils incluaient des programmes de recherche dont certains dits « seed » (aventureux), des programmes d’enseignement, l’installation de nouvelles équipes en Californie, ou encore la construction de nouveaux bâtiments ou de plateformes technologiques (rappelons qu’en 2006, il était interdit d’utiliser une pipette payée avec des fonds fédéraux pour manipuler des CSEh, encore moins une paillasse d’un laboratoire financé par le NIH, ce qui compliquait singulièrement la vie quotidienne des chercheurs).

Pour accélérer le passage à la clinique, le CIRM lançait en octobre dernier un appel d’offres intitulé Disease Team Research Awards doté de 250 millions de dollars. L’appel d’offres s’adressait à des équipes multidisciplinaires, associant chercheurs académiques et industriels, dont le projet doit être « translationnel » et aboutir dans les 4 ans au dépôt à la FDA d’un dossier d’autorisation d’essai clinique. Pour cette opération, le CIRM s’est associé au Medical Research Council britannique et au Cancer Stem Cell Consortium canadien qui contribuent à hauteur de 8 M$ et 35 M$ respectivement. Il s’agit d’encourager « creative uses of stem cells and encouraged investigators to aim higher and bite off bigger chunks than in most grant applications ». Ce langage imagé et difficilement traduisible se doit de motiver les troupes.

Les résultats de l’appel d’offres sont commentés dans Cell [2] et accessibles sur le site du CIRM. Quatorze équipes multidisciplinaires (réunissant obligatoirement cliniciens, chercheurs et industriels) vont se partager le pactole (le plus petit financement est de 5,5 M$ et le plus important de 20 M$). Elles ont été sélectionnées en priorité sur l’adéquation de leur projet à l’exigence requise de la soumission à la FDA d’un protocole d’application clinique utilisant les cellules souches, ce qui est anticipé pour 75 % de projets. Comme pour tout programme à long terme financé par le CIRM, la progression des résultats est évaluée chaque année par un comité d’experts n’appartenant pas au CIRM, et des décisions « go/no-go » sont énoncées, dont certaines aboutissent à la cessation du financement si les progrès sont jugés insuffisants.

Objectifs réalistes ?

Par rapport à l’objectif initial (est-ce en partie une conséquence de l’assouplissement de la politique de B. Obama concernant les CSEh ou simplement le principe de réalité ?) le CIRM a élargi les bornes de ses appels d’offres et ne se limite plus aux cellules souches embryonnaires. Tout projet utilisant les cellules souches, comme produit de thérapie cellulaire ou comme outil de criblage, est recevable. Onze maladies sont concernées : Sida, diabète, drépanocytose, sclérose latérale amyotrophique, ischémie myocardique, cancer (en particulier gliomes), accident vasculaire cérébral, dégénérescence maculaire, épidermolyse bulleuse. Le Tableau I liste les projets dans l’ordre de leur classement, qui a tenu le plus grand compte du réalisme de l’application clinique à échéance de 4 ans. Les études de pharmacocinétique, l’analyse du risque et de la toxicité et les procédures de culture en masse nécessaires à la réalisation d’un essai clinique ont été prises en compte, ce d’autant qu’elles sont difficiles à financer par les fonds fédéraux du NIH (National Institutes of Health).

Il est intéressant de regarder de plus près ces programmes, car même si le CIRM limite sa manne à la Californie, ils sont probablement un bon reflet de ce qu’il est réaliste d’espérer à court terme comme applications cliniques des cellules souches. Plusieurs projets concernent des approches déjà en cours, et qui pourraient aboutir dans le temps imparti, mais pour d’autres, c’est peu vraisemblable.

La première catégorie comprend quatre projets de thérapie cellulaire utilisant des cellules souches adultes dont trois sont des programmes de thérapie génique dans les cellules souches hématopoïétiques (CSH) [11] (→) :

(→) voir à ce propos l’éditorial de M. Cavazzana-Calvo et al., m/s n° 2, février 2010, page 115

  • deux ciblent les patients VIH/Sida : l’objectif est d’inhiber, dans les CSH autologues issues de ces patients, l’expression d’un corécepteur du VIH, le CCR5, ce qui préviendrait toute infection ultérieure des cellules hématopoïétiques et en particulier des lymphocytes réfractaires au virus qui seront produits par ces CSH une fois greffées chez le patient. Les approches techniques sont différentes : l’un des projets (classé premier) se propose d’invalider le gène endogène (endonucléase liée à des protéines en doigts de zinc), l’autre d’inhiber l’expression de la protéine via un lentivirus codant pour un shARN (classé 5e) [3, 4].

  • un projet propose une approche de thérapie génique de la drépanocytose dans les CSH autologues de moelle osseuse (3e) sous la responsabilité de David Kohn ;

  • un quatrième projet cible les cardiopathies ischémiques sévères et propose une thérapie cellulaire utilisant des cellules musculaires cardiaques amplifiées sous forme de cardiosphères à partir de biopsies cardiaques adultes (classé 7e) [5].

On peut en rapprocher deux projets utilisant des cellules souches neurales (neurosphères allogéniques) comme vecteurs de composés cytotoxiques (une molécule proapoptotique, TRAIL, TNF related apoptosis inducing ligand) ou d’enzymes (cytosine déaminase, carboxylestérase) clivant des prodrogues dans les glioblastomes [6, 7].

Seuls 4 des 14 projets utilisent des CSEh :

  • un projet collaboratif entre Novocell et l’université de California San Francisco dans le diabète (déjà financé précédemment à hauteur de 26 M$), utilisant des progéniteurs béta du pancréas dérivés de CSEh et greffés par voie sous-cutanée après leur encapsulation (classé 3e), et que nous avons déjà présenté [8] ;

  • un projet international utilisant des cellules de l’épithélium pigmenté de la rétine dérivées de CSEh dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge (9e) [9] ;

  • l’utilisation de précurseurs astrocytaires dérivés de CSEh dans la sclérose latérale amyotrophique (6e) [10] ;

  • enfin un projet d’utilisation de cellules souches neurales dérivées de CSEh implantées sur une biomatrice dans les accidents vasculaires cérébraux, mais à visée trophique de stimulation d’une réparation endogène. Initialement critiqué et non retenu, ce projet a été « rattrapé » après la plaidoirie de son investigateur principal.

Rappelons que deux essais sont déjà déposés à la FDA, dont celui de Geron corporation dans les traumatismes de la moelle épinière, qui est retardé, et celui mentionné ici dans la dégénérescence maculaire.

Même si aucune application n’est attendue avant plusieurs années avec les iPS (induced pluripotent stem cells), un projet a pourtant été retenu (10e) : il s’agit de dériver des kératinocytes à partir d’iPS de patients atteints d’épidermolyse bulleuse, et de corriger le gène mutant COL7A1 par recombinaison homologue. Le rapport bénéfice/risque et l’avantage pour le CIRM ont été jugés suffisamment élevés pour justifier le financement dès maintenant de ce projet très en amont (l’un des PI est M. Wernig… grand reprogrammateur !).

Enfin, trois projets concernent le développement de potentielles molécules thérapeutiques : c’est le cas du développement de nouvelles molécules - dont des anticorps monoclonaux et des inhibiteurs de kinases - contre les cellules souches leucémiques (projets classés 4e et 14e) ou des tumeurs solides (11e).

Le CIRM sera-t-il ce « dream made in heaven » dont on l’a qualifié ? Quel que soit le résultat de ces futurs essais cliniques, du moins aura t-il probablement contribué à les faire advenir.

Mais le Vieux Continent n’est pas en reste, et sans Arnie ni (encore) grand emprunt, les perspectives de thérapie génique sont nombreuses, comme l’écrivaient Marina Cavazzana-Calvo et al. dans l’Éditorial de février 2010 de Médecine/Sciences [11], et une équipe française s’achemine vers un essai clinique utilisant des cellules ES dans les insuffisances cardiaques post-ischémiques.

Conflit d’intérêts

L’auteur déclare n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.


1

http://www.cirm.ca.gov le CIRM est dirigé par Alan Trounson (fondateur de l’Australian stem cell center) depuis janvier 2008.

Références

  1. Coulombel L. « Turning stem cells into cures » ou la réponse d’Arnie à Georges W. Med Sci (Paris) 2007; 23 : 102–4. (Dans le texte)
  2. Novak K. Stem cell therapies: California dreamin’? Cell 2010; 140 : 10–2. (Dans le texte)
  3. Shimizu S, Hong P, Arumugam B, et al. A highly efficient short hairpin RNA potently down-regulates CCR5 expression in systemic lymphoid organs in the hu-BLT mouse model. Blood 2010 (sous presse). (Dans le texte)
  4. Anderson J, Li MJ, Palmer B, et al. Safety and efficacy of a lentiviral vector containing three anti-HIV genes : CCR5 ribozyme, tat-rev siRNA, and TAR decoy in SCID-hu mouse-derived T cells. Mol Ther 2007; 15 : 1182–8. (Dans le texte)
  5. Johnston PV, Sasano T, Mills K, et al. Engraftment, differentiation, and functional benefits of autologous cardiosphere-derived cells in porcine ischemic cardiomyopathy. Circulation 2009; 120 : 1075–83. (Dans le texte)
  6. Aboody KS, Brown A, Rainov NG, et al. Neural stem cells display extensive tropism for pathology in adult brain: evidence from intracranial gliomas. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97 : 12846–51. (Dans le texte)
  7. Menon LG, Kelly K, Yang HW, et al. Human bone marrow-derived mesenchymal stromal cells expressing S-TRAIL as a cellular delivery vehicle for human glioma therapy. Stem Cells 2009; 27 : 2320–30. (Dans le texte)
  8. Culombel L, De Vos J, Pucéat M. FISH-ESC : Premier colloque international sur la recherche dédiée aux cellules souches embryonnaires humaines. Med Sci (Paris) 2008; 24 : 419–26. (Dans le texte)
  9. Vugler A, Carr AJ, Lawrence J, et al. Elucidating the phenomenon of HESC-derived RPE: anatomy of cell genesis, expansion and retinal transplantation. Exp Neurol 2008; 214 : 347–61. (Dans le texte)
  10. Lobsiger CS, Boillee S, McAlonis-Downes M, et al. Schwann cells expressing dismutase active mutant SOD1 unexpectedly slow disease progression in ALS mice. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106 : 4465–70. (Dans le texte)
  11. Cavazzana-Calvo M, Hacein-Bey-Abina S, Fischer A. Dix ans de thérapie génique : réflexions. Med Sci (Paris) 2010; 26 : 115–8. (Dans le texte)

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