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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 25, Numéro 12, Décembre 2009
Anticorps monoclonaux en thérapeutique
Page(s) 1121 - 1125
Section II - La réalité clinique
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/200925121121
Publié en ligne 15 décembre 2009

© 2009 médecine/sciences - Inserm / SRMS

Acm utilisés en transplantation

Anti-CD3

P. Kung et al. (Ortho-Pharmaceutical Corporation, New Jersey) ont identifié une série d’Acm définissant des sous-classes de lymphocytes T humains. Le premier Acm utilisé en transplantation issu de cette série a été l’OKT3 (muromonab), en 1981 [1]. In vitro, il bloque l’activation du lymphocyte T. In vivo, il entraîne une lymphopénie en opsonisant les cellules T et module l’antigène CD3. Cet Acm bloque le processus de rejet aigu après greffe de rein, de foie et de cœur, et son efficacité est similaire à celle des sérums antilymphocytaires (ATG) [2]. L’OKT3 entraîne cependant de nombreux effets indésirables graves dont le syndrome de réponse inflammatoire systémique causé par les cytokines massivement produites par les cellules T. L’intensité de ces effets secondaires est telle que l’utilisation de l’OKT3 est devenue exceptionnelle, réservée au traitement des rejets corticorésistants lorsque l’ATG ne peut pas être utilisé. Cependant, d’autres Acm anti-CD3, dont le fragment Fc a été modifié pour prévenir la réponse inflammatoire (→), ont été produits et connaissent un développement clinique (Tableau I) également en dehors de la transplantation [3].

Tableau I.

Cibles des anticorps thérapeutiques en usage ou en développement clinique en transplantation*. GVHD : maladie du greffon contre l’hôte. RH : rejet humoral. CNI : inhibiteur des calcineurines. LFA : leukocyte function-associated antigen 1. CDC : complement-dependent cytotoxicity. ADCC : antibody-dependent cellular cytotoxicity. ICAM-1 : intercellular adhesion molecule-1. * Références des bases : http://clinicaltrials.gov et http://www.controlled-trials.com/. (1) Aléfacept et Bélatacept ne sont pas des anticorps monoclonaux mais un récepteur cellulaire fusionné avec un fragment d’anticorps. # Retiré avant recrutement pour non disponibilité du produit.

(→) voir R. Abès et al., page 1011 ; A. Beck et al., page 1024

Anti-CD25

À la fin des années 1980, J.P. Soulillou et al. (Inserm, Nantes) ont démontré l’efficacité clinique d’un Acm IgG2a de rat dirigé contre la chaîne alpha du récepteur à l’interleukine-2 (CD25), en combinaison avec d’autres agents immunosuppresseurs [4]. Le mécanisme d’action est un blocage de l’association des chaînes α et β du récepteur à l’IL-2 empêchant ainsi la liaison de l’IL-2 à son récepteur. L’efficacité anti-rejet était similaire à celle qu’induit l’ATG, mais avec un nombre très réduit d’effets secondaires [5]. Ces développements ont eu à l’époque un retentissement important (citation de l’étude française dans le New York Times national en 1990) et ont conduit au développement des Acm anti-CD25 chimériques (basiliximab, Laboratoires Novartis) et humanisés (daclizumab, Laboratoires Roche) qui sont devenus des standards dans le traitement prophylactique du rejet après greffe rénale. L’usage clinique a montré que les Acm anti-CD25 n’entraînent pas de déplétion T chez l’homme. Ils entraînent cependant une diminution transitoire du nombre de cellules Treg (lymphocytes T régulateurs) dans le sang sans impact clinique apparent [6]. Paradoxalement, ils peuvent induire également le développement de cellules régulatrices de type NK (natural killer) [7]. Avec plus de quinze ans de recul, les études confirment qu’un traitement d’induction avec des Acm anti-CD25 associés à la cyclosporine et à des stéroïdes possède une efficacité à un an comparable à celle de l’ATG en termes de survie et réduit les infections (sauf l’infection à cytomégalovirus), au prix cependant d’un taux de rejets aigus légèrement supérieur [8]. Les perspectives d’utilisation des Acm actuellement à l’essai dans cette indication incluent la possibilité de se passer des inhibiteurs de la calcineurine (cyclosporine, tacrolimus) après induction, l’utilisation des anticorps anti-CD25 de manière chronique (injections par exemple plusieurs fois par an pendant toute la durée de la greffe) et non plus seulement en « traitement d’induction », ainsi que la possibilité d’induire une tolérance immunologique [9]. Le champ d’utilisation des anti-CD25 s’étend également aux transplantations hépatique, cardiaque, pulmonaire, à la greffe combinée rein-pancréas ou à la greffe d’îlots pancréatiques [9].

Anti-CD52

L’alemtuzumab est un Acm utilisé dans le traitement des lymphomes. Il est dirigé contre la molécule CD52, une glycoprotéine exprimée par les lymphocytes T et B, les monocytes, les macrophages et les granulocytes. Contrairement aux anti-CD25, l’alemtuzumab entraîne la déplétion massive des cellules T du sang périphérique. Il a été introduit comme traitement d’induction en transplantation rénale par R. Calne à la fin des années 1990, en combinaison avec une immunosuppression réduite au minimum (faibles doses de cyclosporine en monothérapie), avec l’espoir d’induire une « quasi-tolérance » [10]. Ce schéma semble tenir ses promesses car un traitement d’induction par l’alemtuzumab en association avec de faibles doses de tacrolimus permet d’obtenir un taux acceptable de rejets aigus, une incidence faible d’infections virales et un taux plus important de lymphocytes Treg [11]. Mais l’alemtuzumab n’a toujours pas fait l’objet d’une étude prospective et randomisée. L’alemtuzumab a été également utilisé dans les greffes de poumon et de foie, avec des taux de rejet inférieurs à ceux qui sont observés lors d’une immunosuppression standard. Dans la greffe de pancréas, l’utilisation de l’alemtuzumab lors d’un traitement d’induction a été très étudiée et permet une immunosuppression de maintenance2 sans utilisation de stéroïdes [12]. Le bénéfice clinique par rapport à une induction utilisant des anticorps anti-CD25 est encore discuté [13].

Anti-CD20

Depuis les années 1990, de nouveaux liens d’interdépendance entre les réponses T et B ont été découverts et le rôle des cellules B et des anticorps dans la pathogenèse du rejet aigu et chronique a été remise à l’honneur. En 1994, Biogen Idec Inc. a produit le rituximab, un Acm chimérique anti-CD20, cytotoxique pour les cellules B (du stage pré-B au plasmablaste, à l’exclusion des plasmocytes) par plusieurs mécanismes : CDC (complement-dependent cytotoxicity), ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity), et induction directe d’apoptose [14] (→). Le rituximab a d’abord été approuvé dans le traitement des lymphomes à cellules B, puis il a été utilisé en transplantation pour le traitement des proliférations lymphoïdes post-transplantation (PTLD, post-transplantation lymphoproliferative disorders) et de manière anecdotique pour réduire le taux des anticorps anti-HLA et anti-ABO préformés. Le rituximab conduit rapidement à une élimination des cellules B du sang et des tissus qui dure six à neuf mois sans diminution concomitante du taux d’immunoglobulines circulantes. L’élimination des cellules B agirait sur le rejet en réduisant la présentation antigénique aux cellules T. On ne pourra clairement savoir si le rituximab possède une réelle efficacité clinique en transplantation qu’après la publication d’essais cliniques contrôlés.

(→) voir G. Cartron et J.F. Rossi, page 1085 ; E. Rigal et al., page 1135

Cellules régulatrices et induction de tolérance

La tolérance spécifique au donneur3 reste un objectif thérapeutique à part entière en transplantation : l’obtenir permettrait de réduire ou de renoncer à l’immunosuppression non spécifique et ainsi de diminuer la morbidité qui y est associée. Aussi le sort réservé aux cellules T régulatrices par les traitements en développement - dont les Acm - est-il regardé de près. Il semble que les anticorps déplétant les cellules T puissent entraîner un rééquilibrage en faveur des Treg [15]. Plusieurs mécanismes y contribuent : (1) Les cellules Treg pourraient en effet être plus résistantes à la déplétion. (2) L’anticorps pourrait épargner sélectivement les Treg (exemple de l’Acm anti-CD45RB). (3) L’expansion homéostatique faisant suite à la déplétion peut être plus forte pour les Treg (exemple de l’alemtuzumab). Les Acm qui n’entraînent pas de déplétion, ou une déplétion partielle, peuvent aussi induire des Treg par conversion des T effectrices (Acm anti-CD3, CD4 [16]) en Treg ou par expansion directe (Acm anti-CD154). L’utilisation des anticorps anti-CD154 (dirigés contre le CD40 ligand) n’est cependant pas envisageable en clinique car ils induisent des désordres thromboemboliques chez l’homme et les primates (le CD40L est exprimé par les plaquettes). D’autres types de cellules régulatrices, différentes des cellules Treg, sont également susceptibles d’être induites [7]. L’impact clinique de ces observations est encore en question car le rôle des cellules régulatrices en transplantation chez l’homme reste à établir.

Les Acm en développement dans le domaine de la transplantation

Les modèles expérimentaux de transplantation ont permis l’évaluation des propriétés de nombreux Acm. De ces études, il ressort des stratégies de déplétion lymphocytaire ou de blocage de récepteurs qui influencent les interactions cellulaires et les réponses allogéniques. L’action de certains anticorps est immunosuppressive (ceux dirigés contre les antigènes CD40, CD154, CD80/86, ou CTLA4Ig), d’autres anticorps induisent des cellules T régulatrices (anti-CD28, -CD40, -CD95, -CD200R) ou au contraire bloquent l’action des cellules régulatrices (anti-CD134/134L, -CD223). Le Tableau I donne un aperçu des Acm qui ont été ou sont en développement clinique en transplantation. Le Tableau II décrit certaines cibles thérapeutiques faisant l’objet de recherches fondamentales.

Tableau II.

Cibles des anticorps thérapeutiques étudiés expérimentalement en transplantation. GVHD : maladie du greffon contre l’hôte. MLR : réaction mixte lymphocytaire. CSA : cyclosporine A. WTC : World transplant congress. Treg : cellules T régulatrices. ICAM-1 : intercellular adhesion molecule. ICOS : inducible costimulatory molecule. TNFRSF : tumor necrosis receptor superfamily. AICD : activation-induced cell death ; DC : dendritic cells.

Conclusion

Actuellement, nous ne connaissons probablement qu’une première phase d’expansion de l’utilisation des anticorps monoclonaux en clinique. La maîtrise croissante des propriétés biologiques et pharmacodynamiques de ces molécules va permettre une fabrication « à la demande » de molécules à activité anticorps capables de bloquer ou stimuler un récepteur, de neutraliser un facteur soluble ou de détruire une population cellulaire cible (→). La compréhension croissante des mécanismes cellulaires et moléculaires contrôlant la réponse immune à une allogreffe permet en outre d’identifier de nouvelles cibles et d’accroître l’efficacité des traitements tout en réduisant les effets secondaires, justifiant ainsi l’investissement financier important inhérent à l’utilisation de ce type de médicament (→).

(→) voir R. Abès et al., page 1011

(→) voir J. Biot et al., page 1177

Conflit D’Intérêts

L’auteur déclare avoir une participation financière dans le capital de l’entreprise TcL Pharma.


2

Immunosuppression de maintenance : immunosuppression dépendante de l’administration au long cours de médicaments immunosuppresseurs. Le traitement de maintenance des patients ayant reçu une greffe de rein par exemple comprend un inhibiteur des calcineurines (cyclosporine A ou tacrolimus) plus du mycophénolate mofétil (CellCept). Les patients doivent prendre ces médicaments tous les jours, à vie.

3

Désigne un mécanisme immunologique d’acceptation par le système immunitaire du receveur des antigènes issus de l’organe donneur.

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Liste des tableaux

Tableau I.

Cibles des anticorps thérapeutiques en usage ou en développement clinique en transplantation*. GVHD : maladie du greffon contre l’hôte. RH : rejet humoral. CNI : inhibiteur des calcineurines. LFA : leukocyte function-associated antigen 1. CDC : complement-dependent cytotoxicity. ADCC : antibody-dependent cellular cytotoxicity. ICAM-1 : intercellular adhesion molecule-1. * Références des bases : http://clinicaltrials.gov et http://www.controlled-trials.com/. (1) Aléfacept et Bélatacept ne sont pas des anticorps monoclonaux mais un récepteur cellulaire fusionné avec un fragment d’anticorps. # Retiré avant recrutement pour non disponibilité du produit.

Tableau II.

Cibles des anticorps thérapeutiques étudiés expérimentalement en transplantation. GVHD : maladie du greffon contre l’hôte. MLR : réaction mixte lymphocytaire. CSA : cyclosporine A. WTC : World transplant congress. Treg : cellules T régulatrices. ICAM-1 : intercellular adhesion molecule. ICOS : inducible costimulatory molecule. TNFRSF : tumor necrosis receptor superfamily. AICD : activation-induced cell death ; DC : dendritic cells.

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