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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 25, Numéro 12, Décembre 2009
Anticorps monoclonaux en thérapeutique
Page(s) 1085 - 1089
Section II - La réalité clinique
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/200925121085
Publié en ligne 15 décembre 2009

© 2009 médecine/sciences - Inserm / SRMS

Indications cliniques actuelles des anticorps monoclonaux

Anticorps anti-CD20

Le rituximab (IgG1, MabThéra®) est actuellement le seul Acm anti-CD201 disposant d’une autorisation de mise sur le marché (AMM). C’est la démonstration de son intérêt en association à une chimiothérapie dans les lymphomes diffus à grandes cellules B (LDGCB) qui a permis le développement clinique que l’on connaît aujourd’hui. Dans cette pathologie, l’adjonction du rituximab à une chimiothérapie (protocole R-CHOP : rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone) permettait une amélioration significative de la survie des patients avec à cinq ans des taux de survie de 58 % contre 45 % pour les patients recevant uniquement une chimiothérapie [1]. Aujourd’hui cette association est reconnue comme le traitement de première intention des LDGCB. Une amélioration similaire de la survie a été également observée dans les essais cliniques évaluant l’administration de cette association en première ligne dans les lymphomes folliculaires (LF) [25]. L’adjonction du rituximab a ainsi permis un gain significatif de survie de l’ordre de 10 % à quatre ans. C’est aussi dans cette indication qu’est réapparu le concept de traitement d’entretien initialement développé au début des années 1970 avec la chimiothérapie, puis délaissé dans cette indication en raison de son manque d’efficacité. Ainsi, cet anticorps administré tous les deux ou trois mois pendant deux ans après une phase d’induction associant rituximab et chimiothérapie a permis d’améliorer la survie des patients atteints d’un LF en rechute [6]. L’intérêt du rituximab a aussi été montré dans les lymphomes à cellules du manteau2 [7, 28], mais son bénéfice thérapeutique n’est pas établi dans les autres types histologiques de lymphome B. Dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC), les réponses complètes sont rares mais le taux de réponse ainsi que la survie sans progression sont augmentés significativement lorsque le rituximab est ajouté au traitement conventionnel associant fludarabine et cyclophosphamide en première ligne ou en rechute. Il est vraisemblable, comme le suggère l’étude de phase I, que la dose retenue dans cette indication (500 mg/m2) ne soit pas optimale [8]. Un essai de phase II semble confirmer un taux de réponse supérieur lorsque des doses supérieures de rituximab sont administrées [9]. Récemment, l’association du rituximab à la fludarabine et le cyclophosphamide ont montré une augmentation significative de la survie sans progression chez des patients atteints de LLC en rechute ou en première ligne de traitement.

L’ibritumomab-tiuxétan (mu-IgG1, Zévalin®) est un anticorps anti-CD20 couplé à l’Yttrium90 (β-émetteur). Le potentiel thérapeutique de la radio-immunothérapie est évident pour ces tumeurs réputées radiosensibles (→). L’autre intérêt est que l’administration de l’ibritumomab-tiuxétan ne nécessite pas de mesure de radioprotection et peut donc être réalisée en ambulatoire. Environ 80 % des patients atteints d’un lymphome indolent présentent une réponse clinique après une seule dose, et chez 25 % environ des patients cette réponse se prolonge au-delà d’un an. L’administration de cet anticorps chez des patients « réfractaires » au rituximab a permis d’obtenir une rémission complète chez 15 % d’entre eux [10]. De même, son administration à des patients en rechute d’un lymphome indolent augmente significativement le taux de réponse comparativement au rituximab [11]. Une étude plus récente a montré l’intérêt d’une injection d’ibritumomab-tiuxétan en consolidation d’un traitement chimiothérapique chez des patients atteints d’un LF [12]. Cependant cet intérêt reste à confirmer chez les patients recevant au préalable une association rituximab-chimiothérapie. Plus récemment, l’adjonction d’ibritumomab-tiuxétan à la chimiothérapie de conditionnement administrée avant une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques a été proposée. Son bénéfice thérapeutique dans cette indication doit être évalué par des études contrôlées.

(→) voir A. Pèlegrin et B. Robert, page 1155 ; J. Barbetet al., page 1039

L’Iode131 tositumomab (mu-IgG2a, Bexxar®) n’est pas commercialisé en Europe. Il s’agit d’un émetteur γ et son utilisation requiert un isolement du patient en chambre protégée. En monothérapie, cet anticorps a permis d’obtenir une rémission complète chez près de 75 % des patients atteints d’un LF et 59 % de survie sans progression à cinq ans [13]. De même l’administration du I131 tositumomab a permis l’obtention de survies prolongées sans progression lorsqu’il est administré après une phase de chimiothérapie [14]. L’évaluation de cet anticorps souffre cependant de l’absence d’études contrôlées.

Anticorps anti-CD52

L’alemtuzumab (hu-IgG1, MabCampath®) est un anticorps anti-CD523 indiqué chez les patients atteints d’une LLC en rechute. Cet anticorps est habituellement utilisé seul dans cette indication. Environ 30 % des patients rechutant après un traitement par fludarabine répondent à ce traitement [15]. Ils sont près de 80 % lorsque l’on utilise cet anticorps en première ligne [16]. L’expérience clinique a montré qu’il était moins efficace chez les patients présentant un syndrome tumoral important (tumeur supérieure à 5 cm). Son utilisation clinique est aussi limitée par les réactions (frissons, fièvre, hypotension, etc.) observées lors de l’administration intraveineuse. La voie sous-cutanée améliore significativement la tolérance et constitue aujourd’hui la voie d’administration la plus utilisée. Cependant, l’incidence accrue des infections opportunistes à cytomegalovirus et à herpes simplex constitue aujourd’hui la limite majeure de son utilisation (→).

(→) voir E. Rigal et al. page 1135

Anticorps anti-CD33

Le gemtuzumab ozogamycine (hu-IgG4, Mylotarg®) est un anticorps humanisé couplé à la calichéamycine4 utilisé aux États-Unis chez les patients âgés de plus de soixante ans en rechute d’une leucémie aiguë myéloïde. Dans cette indication, il permet d’obtenir environ 30 % de réponse objective dont environ 12 % de réponses complètes. Une étude plus récente [17] a montré que son association à une chimiothérapie en première ligne permettait d’obtenir une réduction significative du nombre de rechutes. Cependant, cette étude n’a pas permis de mettre en évidence une amélioration de la survie des patients. Le développement de cette molécule pourrait être limité par la survenue d’une toxicité hépatique significative pouvant conduire à la survenue d’une véritable maladie occlusive5. Cette toxicité conduit à recommander un délai d’au moins quatre mois entre l’utilisation de cet Acm et la réalisation d’une greffe allogénique, cette dernière constituant elle-même un facteur de risque d’hépatotoxicité.

Les enseignements de dix ans d’utilisation des Acm en oncologie hématologique

Le développement de cette nouvelle classe thérapeutique a permis de retenir plusieurs enseignements utiles à la conception d’une nouvelle génération d’anticorps thérapeutiques.

Enseignements cliniques

Malgré leur efficacité démontrée, ces Acm, lorsqu’ils sont utilisés seuls, induisent de faibles taux de rémission complète, et c’est l’association à la chimiothérapie qui a permis leur développement. En effet, et contrairement aux espoirs suscités par ces thérapeutiques ciblées, les Acm n’ont pas, ou à de rares exceptions près, permis d’éviter l’usage d’agents cytotoxiques. Néanmoins, l’arrivée de ces molécules a réduit de manière significative les indications d’intensification thérapeutique avec greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues comme traitement adjuvant6. Ainsi, l’indication de cette procédure n’est plus d’actualité dans les LF non préalablement traités et une étude randomisée évalue actuellement son intérêt comparativement à l’association R-CHOP dans les LDGCB.

Il est intéressant de noter que les modalités pratiques d’administration (dose, schéma) des Acm non radiomarqués reposent largement sur l’empirisme. Le développement clinique du rituximab en est un parfait exemple. Ainsi les phases I testant le rituximab [18, 19] n’ont-elles pas permis de définir de dose limitante toxique, un résultat sur lequel on se fonde pour définir la dose à administrer lors des phases II et tester l’efficacité du médicament dans différentes pathologies (→). De même, aucune relation dose-effet n’a été très clairement mise en évidence. Ainsi, le choix de la dose utilisée dans la phase II (375 mg/m2) a reposé essentiellement sur des considérations industrielles (disponibilité et coût du produit). De la même manière, le choix du nombre de perfusions (quatre) et de l’intervalle entre chaque administration (une semaine) ne repose pas sur des bases scientifiques solides. Aujourd’hui, c’est finalement son association à la chimiothérapie qui, pour des raisons pratiques, dicte le rythme d’administration toutes les trois semaines et le nombre de cycles (six à huit).

(→) voir G. Paintaud, page 1057

Le développement rapide des indications des Acm doit beaucoup à la bonne tolérance de ces molécules. Il faut cependant nuancer cette affirmation car la tolérance dépend clairement de la cible. Par exemple, la stratégie anti-CD20 s’accompagne d’un très bon index thérapeutique (Tableau I) et les effets indésirables sont observés essentiellement lors de la première perfusion (frisson, fièvre, hypotension). En revanche, l’utilisation d’Acm anti-CD52 peut se compliquer de réactivations virales (cytomegalovirus) et d’infections opportunistes (→). Concernant la radio-immunothérapie, sa tolérance est acceptable (cytopénies retardées) pour peu que l’on écarte les patients ayant un infiltrat lymphomateux médullaire. De manière plus générale, il faut rappeler que nous avons un recul encore trop modeste pour apprécier réellement les effets à long terme de ce type de traitement (→).

Tableau I.

Principaux effets indésirables des anticorps monoclonaux utilisés en oncohématologie. HAMA : human anti-mouse antibodies.

(→) voir E. Rigal et al., page 1135

(→) voir J. Barbet et al., page 1039

Enseignements biologiques

Le développement important de cette classe de médicaments depuis dix ans (Tableau II) a suscité beaucoup d’interrogations quant à leurs mécanismes d’action in vivo. Là encore c’est le modèle du rituximab et du lymphome B qui a fait progresser les connaissances. Ainsi, si les mécanismes d’action du rituximab in vitro sont parfaitement décrits (apoptose, lyse dépendante du complément et cytotoxicité médiée par les récepteurs de la portion Fc : FcγR) [20], leur survenue in vivo et leur part relative dans l’effet thérapeutique restent méconnues. Cette question a rapidement été soulevée au vu de la variabilité de la réponse thérapeutique : ainsi un faible nombre de patients est en rémission complète à l’issue d’un traitement par rituximab alors que la plupart présentent une réponse partielle à l’anticorps. Ainsi est-il apparu qu’une meilleure compréhension des mécanismes déterminant cette variabilité de la réponse à l’anticorps pourrait permettre une optimisation de l’effet thérapeutique. Une avancée significative dans ce domaine a été apportée par la démonstration de l’influence du polymorphisme du récepteur FcγRIIIa-158VF [21] exprimé par les cellules natural killer (NK) et les monocytes. En effet, ce polymorphisme influence l’affinité de ce récepteur du fragment Fc pour sa cible. Ainsi les patients homozygotes pour l’allotype de meilleure affinité (V) ont une meilleure réponse au rituximab que les patients porteurs de l’allotype de plus faible affinité (F). Cette découverte a permis de souligner l’importance de l’interaction Fc-FcgRIIIa, un élément à prendre en compte pour le développement d’Acm de nouvelle génération (→). Aujourd’hui, c’est la stratégie de l’afucosylation de l’oligosacharide situé sur l’asparagine 297 qui apparaît la plus avancée pour optimiser la fonction effectrice ADCC induite par l’anticorps (Ü). L’étude de phase I testant le premier anticorps anti-CD20 afucosylé (GA101, Roche) vient d’être publiée et elle indique des résultats prometteurs pour cette nouvelle génération d’anticorps [22]. Il fait peu de doutes que cette stratégie sera très prochainement adaptée aux autres anticorps dont l’activité thérapeutique semble aussi influencée par le polymorphisme FcγRIIIa-158VF (trastuzumab, cétuximab) [23, 24].

Tableau II.

Principaux anticorps monoclonaux en développement clinique en oncohématologie.

L’importance des mécanismes relayés par le récepteur FcγR du fragment Fc permet aussi de souligner les difficultés liées à l’utilisation des modèles animaux dans l’expertise préclinique (toxicologique) ou expérimentale (mécanisme d’action). En effet, il apparaît de plus en plus évident que l’éloignement génétique des animaux utilisés pour l’expérimentation (modèles murins, cynomolgus) appelle à la prudence dans l’extrapolation des résultats obtenus en clinique humaine [25, 26].

(→) voir R. Abès et al., page 1011

(→) voir A. Beck et al., page 1024

Conclusion et perspectives

Les anticorps monoclonaux ont permis ces dernières années des progrès thérapeutiques considérables dans le traitement des hémopathies lymphoïdes B. L’enjeu aujourd’hui est d’optimiser leur utilisation pour les rendre plus efficaces. Cela passe notamment par une meilleure connaissance de leurs mécanismes d’action et par une utilisation plus rationnelle. Des anticorps améliorant l’ADCC vont être prochainement disponibles mais d’autres stratégies d’optimisation, comme l’utilisation d’adjuvants par exemple sous forme de cytokines (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor ou GM-CSF, interféron, interleukine-2, etc.) [27] sont aussi possibles et doivent être évaluées. La limite principale de cette approche est la définition du bon antigène cible qui seule permettra d’assurer à un Acm son efficacité et sa bonne tolérance. La place aujourd’hui occupée par le rituximab démontre la pertinence de la stratégie anti-CD20 mais ne doit pas empêcher de relever le défi de la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques.

Conflit D’Intérêts

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.


1

La molécule CD20 est une protéine transmembranaire non glycosylée présente à la surface des lymphocytes B matures et de leurs précurseurs. Sa fonction précise est inconnue, mais elle pourrait être impliquée dans la signalisation, ce que suggère la présence d’un domaine intracellulaire riche en séquences de phosphorylation, et qui peut s’associer avec des kinases de la famille Src.

2

Les lymphomes du manteau sont « des formes hétérogènes de lymphomes non hodgkiniens impliquant une prolifération lymphoïde B dont l’origine est la zone du manteau des follicules lymphoïdes associés aux muqueuses » (reproduit de [28]).

3

L’antigène CD52, une glycoprotéine ancrée à la membrane par un résidu glycophosphatiodylinositol, est exprimé par les lymphocytes B et T, par les monocytes et les cellules natural killer. Sa fonction est pour l’instant inconnue.

4

La diméthyl hydrazide N-acétyl-calichéamycine, une anthracycline cytotoxique, est responsable des effets biologiques du conjugué.

5

« Atteinte des petites veines hépatiques qui réalise une obstruction non thrombotique, par épaississement sous endothélial, fait d’œdème puis de fibrose lâche. Les manifestations sont celles d’un syndrome de Budd-Chiari. La gravité est variable. L’étiologie est toxique, prise de dérivés de pyrolizidine, ou secondaire à une irradiation corporelle ou à l’administration d’antinéoplasiques. » (adapté de Orphanet).

6

L’administration de cellules souches hématopoïétiques autologues permet d’utiliser des doses plus importantes de chimiothérapie, car elle en atténue la toxicité hématologique en raccourcissant la période d’aplasie et en en diminuant l’intensité.

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Liste des tableaux

Tableau I.

Principaux effets indésirables des anticorps monoclonaux utilisés en oncohématologie. HAMA : human anti-mouse antibodies.

Tableau II.

Principaux anticorps monoclonaux en développement clinique en oncohématologie.

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