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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 25, Numéro 12, Décembre 2009
Anticorps monoclonaux en thérapeutique
Page(s) 1070 - 1077
Section I - De la conception à la production
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/200925121070
Publié en ligne 15 décembre 2009

© 2009 médecine/sciences - Inserm / SRMS

Les anticorps monoclonaux (Acm) thérapeutiques représentent l’une des classes de médicaments du secteur pharmaceutique dont la progression est la plus rapide. Plus de vingt Acm sont disponibles sur le marché, et une centaine au moins est actuellement testée dans des essais cliniques. Ce développement rapide requiert de la part des industriels, mais aussi des instances réglementaires, un approfondissement de la connaissance des spécificités propres à cette classe de produits thérapeutiques. L’un des principaux défis à résoudre est celui de l’immunogénicité, et de fait, l’expérience accumulée dans l’utilisation des Acm actuellement disponibles confirme la réalité de ce problème [1]. Cette immunogénicité peut être définie comme la fraction de patients ou d’individus traités qui développent des anticorps contre ces Acm (anti-drug antibodies ou ADA, ou plus spécifiquement human antihuman antibody ou HAHA). Le Tableau I fournit les principales données sur l’immunogénicité des Acm.

Tableau I.

Immunogénicité des Acm thérapeutiques. Les chiffres (colonne de droite) indiquent la proportion de patients ayant développé une réaction immune dans les études rapportées dans la littérature. Lorsque pour un même Acm plusieurs données étaient disponibles, les valeurs minimale et maximale sont indiquées [1].

Les Acm thérapeutiques et diagnostiques de la première génération étaient très fortement immunogènes, et l’on avait attribué cette réaction à l’utilisation d’immunoglobulines d’origine murine. Les développements technologiques permettant la mise au point ultérieure d’Acm chimériques, voire totalement humains ou humanisés (→), ont de fait réduit cette immunogénicité. L’optimisation de la production et de la formulation a aussi contribué à cette amélioration (→). Mais si les anticorps entièrement humains sont certainement moins immunogènes que les anticorps murins, selon la classification des Acm thérapeutiques établie en 2005 [2], certains suscitent toujours un degré élevé de réponse immunitaire.

(→) voir M. Cogné et al., page 1149 ; A. Beck et al., page 1024

(→) voir O. Cochet et M. Chartrain, page 1078

En 2008, l’European medicines agency (EMEA) a édité des recommandations et un programme de gestion des risques pour répondre à ce problème, qui traitent à la fois de la probabilité de ce risque et de la sévérité de l’immunogénicité secondaire aux médicaments (→). Même si ce guide n’est pas spécifiquement dédié aux Acm, il représente une solide base de travail pour l’évaluation de l’immunogénicité des Acm thérapeutiques. En 2009-2010, l’EMEA éditera une première version de recommandations destinées à la prise en charge de l’immunogénicité des Acm thérapeutiques.

(→) voir F. Lackner et M.E. Behr-Gross, page 1183

Sources d’immunogénicité des protéines thérapeutiques

De nombreux paramètres contribuent au pouvoir immunogène d’une protéine lorsqu’elle est administrée à un patient [3] : certains sont inhérents au patient ou à la maladie, d’autres sont imputables au produit lui-même.

Facteurs d’immunogénicité inhérents au patient et à la maladie

Le contexte pathologique peut influencer la réaction immunitaire du patient à l’administration d’Acm thérapeutiques. Par exemple, en général, un même Acm induira une réponse de moindre intensité s’il est prescrit pour une maladie tumorale (indication pour laquelle beaucoup d’Acm ont été initialement développés) que s’il est utilisé dans un contexte de maladie inflammatoire ou auto-immune (ce qui souvent est une indication secondaire des Acm). Un élément supplémentaire est l’évolution dans le temps de la réponse immune : c’est particulièrement vrai avec les anticorps intégralement humains prescrits dans le contexte de maladies chroniques - donc à long terme - et souvent en association avec d’autres produits susceptibles à leur tour de moduler la réponse immune. De plus, l’immunogénicité de l’adalimumab et de l’infliximab, deux anti-TNF (tumor necrosis factor) (→), est notablement réduite par l’administration concomitante de médicaments rhumatologiques [4]. Ces produits peuvent d’ailleurs avoir un effet sur la réponse immune à l’Acm même s’ils ont été utilisés antérieurement.

(→) voir L. Semerano et M.C. Boissier, page 1108 ; J. Sibilia, page 1033

En règle générale, l’induction d’anticorps anti-Acm (réaction HAHA) chez un patient dépend du schéma thérapeutique : l’administration de l’Acm de façon prolongée ou par cures intermittentes répétées dans des affections chroniques induira plus fréquemment une immunisation qu’un traitement de courte durée dans le contexte d’une affection aiguë [5, 6]. Indépendamment du schéma thérapeutique, l’âge intervient : le métabolisme de l’Acm est différent chez les jeunes adultes et chez les patients plus âgés. Ainsi, des doses équivalentes d’infliximab n’ont pas les mêmes conséquences en termes d’immunisation chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde ou une arthrite juvénile. La voie d’injection est également un paramètre non négligeable : la voie intraveineuse induit moins de réactions immunes que les voies sous-cutanée ou intramusculaire. Peut-être est-ce en relation avec l’intervention de cellules effectrices différentes : les injections sous-cutanées mobilisent les cellules de Langerhans et les injections intramusculaires les cellules dendritiques du derme.

Enfin, il ne faut pas négliger les facteurs génétiques : l’haplotype HLA du patient joue un rôle mais aussi, dans le cas de maladies dont l’origine est un défaut de synthèse d’une protéine, l’absence de tolérance vis-à-vis de la protéine absente (c’est le cas des patients hémophiles sévères vis-à-vis du facteur VIII).

Facteurs d’immunogénicité liés au produit

Un paramètre déterminant est le degré de « non-soi » que l’organisme hôte attribue à la protéine thérapeutique étrangère. L’organisme considérera ainsi qu’une protéine thérapeutique d’origine bactérienne (staphylokinase par exemple utilisée comme thrombolytique) lui est beaucoup plus « étrangère » qu’une protéine thérapeutique ayant un fort degré d’homologie avec une protéine circulante endogène. C’est une des raisons qui expliquent l’immunogénicité beaucoup plus forte des Acm murins comparée à celle des Acm humanisés et entièrement humains [2]. La présence d’agrégats (→) et de complexes immuns dans la préparation sont aussi de puissants inducteurs d’une réponse immune anti-anticorps. Les agrégats sont facilement captés par les cellules présentatrices d’antigènes, déclenchant une réponse humorale importante stimulée par l’activation des lymphocytes T helper (voir Encadré). Certains variants d’agrégats exposant des motifs structuraux répétés peuvent même provoquer le pontage des récepteurs B, induisant la prolifération des lymphocytes B et l’activation d’une réponse immune indépendamment de l’activation des lymphocytes T [7].

(→) voir L. Manache et al., page 1063

La formation d’agrégats est influencée par les conditions de conservation, de manipulation et la formulation des produits, mais aussi par les caractéristiques physicochimiques du produit lui-même. Il est donc essentiel, lorsqu’une ADA est déclenchée en réponse à la présence d’agrégats, de déterminer si la structure immunogène est la structure de l’agrégat ou un épitope protéique qui existerait également dans l’immunoglobuline non agrégée.

Les endotoxines, les lipides, l’ADN utilisé lors de la production de l’Acm peuvent aussi stimuler son immunogénicité. Il en est de même de l’altération des profils de glycosylation, des réactions de déamidation ou d’oxydation [3], tout facteur concourant à la modification de l’Acm. L’optimisation des méthodes de production et de purification améliorant l’homogénéité du produit et celle des méthodes d’analyse utilisées pour détecter les produits de dégradation a réduit l’incidence des phénomènes allergiques, voire de choc anaphylactique, induits par certaines protéines thérapeutiques.

Le programme de gestion des risques

Le développement de toute protéine à usage thérapeutique donne lieu à l’établissement d’un programme de gestion des risques : son rôle est d’évaluer non seulement la probabilité d’une réponse immune dirigée contre cette protéine mais aussi son intensité. Ce plan doit aussi proposer des réponses adéquates dans l’éventualité d’une telle occurrence. L’immunogénicité de certaines protéines peut en effet entraîner des réactions cliniquement sévères. C’était par exemple le cas de l’érythropoïétine déclenchant chez les patients la production d’anticorps à l’origine d’aplasies sévères [8] (→).

(→) voir L. Manache et al., page 1063

Les recommandations actuelles couvrent l’ensemble des protéines thérapeutiques, mais certains aspects spécifiques aux réactions induites par l’administration d’Acm doivent être soulignés : en général, les ADA contre les anticorps thérapeutiques altèrent l’efficacité du produit et ses caractéristiques pharmacocinétiques, ce qui peut aboutir à l’élimination du produit. Mais il est maintenant exceptionnel qu’une réaction d’immunogénicité entraîne des complications graves. Le pouvoir immunogène des Acm thérapeutiques peut en effet être grandement neutralisé en amont lors des étapes de formulation, évitant la formation d’agrégats ou de produits de dégradation, et par le contrôle du développement de complexes immuns (→). Il faut toutefois veiller à ce que les nouvelles techniques d’ingénierie, notamment celles qui modifient le fragment Fc (→) ou créent des produits fusionnant anticorps et protéines, ne se révèlent être source de produits immunogènes, même s’il est peu probable que la tolérance immunologique envers le fragment Fc puisse être abolie.

(→) voir O. Cochet et M. Chartrain, page 1078

(→) voir R. Abès et al., page 1011

Comment identifier les anticorps dirigés contre les protéines thérapeutiques ?

Évaluation clinique chez le patient

L’immunogénicité d’un produit se définit par la fraction des patients ayant reçu ce produit qui développent des ADA contre celui-ci. Les méthodes prédictives, qui sont appliquées aux étapes successives du développement préclinique d’un Acm thérapeutique (Figure 1) et utilisent des approches in vitro, in silico, ou in vivo peuvent apprécier le degré potentiel d’immunogénicité, et guider l’optimisation de la fabrication. Toutefois, compte tenu de sa variabilité d’expression, la mesure réelle de cette immunogénicité ne pourra se faire qu’une fois le produit administré au patient. Au cours des dernières années, des mises au point et des recommandations ont été publiées sur ce thème de la mesure des ADA chez les patients et lors des étapes précliniques [3, 912]. La Figure 2 décrit les niveaux successifs de mesure et de caractérisation des ADA. Un premier test de criblage identifie les réponses de type ADA dans les échantillons prélevés chez les patients. Puis un test de confirmation aura pour objectif de distinguer les échantillons positifs des faux positifs. Enfin, des tests seront mis en œuvre pour caractériser la réponse ADA, déterminer si elle est de type neutralisant et dans ce cas identifier l’isotype de l’anticorps neutralisant.

thumbnail Figure 1.

Èvaluation du risque d’immunogénicité des Acm. Une évaluation systématique et rigoureuse du risque d’immunogénicité est réalisée tout au long du processus de développement d’un Acm : elle associe des méthodes in silico lors des étapes initiales, des méthodes in vitro pendant le développement et lors de la fomulation, et l’association de diverses méthodes de détection des ADA au cours des étapes précliniques et cliniques et sur le produit commercialsé.

thumbnail Figure 2.

Approche hiérarchisée de mesure des ADA contre des protéines thérapeutiques

Les tests utilisés pour identifier puis confirmer la présence d’ADA sont en général basés sur une technique ELISA, qu’elle soit directe, indirecte ou sandwich. Des techniques de chimioluminescence ou de résonance plasmonique de surface (surface plasmon resonance) et/ou de radioprécipitation peuvent aussi être utilisées. Le pouvoir neutralisant de l’anticorps est quant à lui déterminé dans des tests cellulaires.

Le Tableau I regroupe les données publiées sur l’immunogénicité des Acm thérapeutiques. Une comparaison stricte de ces différentes études se heurte à la diversité des techniques d’analyse utilisées et à leur sensibilité très variable (→). Il faut donc veiller à ne pas surestimer ou surinterpréter ces données. Cette hétérogénéité de la réponse est illustrée par les études cliniques de l’alemtuzumab, un anticorps anti-CD52 humanisé utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (→). Six études cliniques réalisées entre 1995 et 2003 révèlent un taux de réponses ADA reflétant l’immunogénicité de l’Acm oscillant entre 0 et 75 %. Si l’on additionne tous les patients (n = 120), cela revient à un taux moyen de 45 % de réponses immunes. L’immunogénicité est beaucoup plus faible dans le cas des 167 patients ayant reçu ce même Acm alemtuzumab pour le traitement d’une leucémie lymphoïde chronique puisque seuls 1,9 % des patients développèrent des anticorps contre l’Acm thérapeutique. Comme nous le mentionnions ci-dessus, la nature de la maladie pour laquelle est prescrite l’Acm a une influence sur l’expression du pouvoir immunogène de l’Acm [1].

(→) voir aussi Tableau I, A. Beck et al., page 1026

(→) voir L. Semerano et M.C. Boissier, page 1108 ; J. Sibilia, page 1033

Une telle dissociation est également observée avec l’Acm chimérique anti-CD20 rituximab (→). Lorsqu’il est administré à des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique B, il n’entraîne pas de réponse immune [13, 14] ; au contraire 65 % des patients atteints de lupus érythémateux disséminé et 27 % de ceux atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par ce même rituximab développent des ADA [15, 16]. Quant à l’adalimumab, un anticorps complètement humain, il induit un taux de réponses immunes de 1 à 12 % dans la polyarthrite rhumatoïde [17, 18]. Ce taux est proche des 18 % rapportés lors de l’analyse de patients traités à long terme [1]. Toutefois, une étude dissidente rapporte 85 % de réponses ADA [19].

(→) voir G. Cartron et J.F. Rossi, page 1085

Évaluation de l’immunogénicité par des critères non cliniques :justification et méthodes alternatives

Les recommandations de l’EMEA (EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006) mentionnent le problème posé par une évaluation de l’immunogénicité des protéines thérapeutiques in silico, in vitro ou par des approches in vivo chez l’animal dans les termes suivants : « therapeutic proteins show species differences in most cases. Thus, human proteins will be recognized as foreign proteins by animals. For this reason, the predictivity of non-clinical studies for evaluation of immunogenicity is considered low. Non-clinical studies aiming at predicting immunogenicity in humans are normally not required. However, ongoing consideration should be given to the use of emerging technologies (novel in vivo, in vitro and in silico models), which might be used as tools » (→).

(→) voir F. Lackner et M.E. Behr-Gross, page 1183

La nécessité de recourir à des études d’immunogénicité dépendra donc essentiellement du risque que l’on peut anticiper en fonction de la connaissance que l’on a de la molécule. Les molécules à haut risque, par exemple celles qui affectent une voie de signalisation unique et sont semblables à une protéine humaine non redondante (comme l’EPO), requièrent probablement des études non cliniques plus poussées que les protéines dont le risque immunogène est faible, et parmi ces dernières, on trouve les Acm complètement humains.

Même si la réglementation impose la recherche dans des modèles animaux d’une réponse ADA au cours du développement préclinique de molécules thérapeutiques, les résultats de ces tests peuvent difficilement être extrapolés à la prédiction d’une immunogénicité chez le patient. L’intérêt des modèles animaux est avant tout d’évaluer les effets secondaires nocifs et la toxicité, ainsi que les propriétés de pharmacocinétique-pharmacodynamique des molécules thérapeutiques.

Il est donc nécessaire d’envisager des méthodes alternatives de prédiction d’une réaction immune de type ADA. La démarche consiste à définir, pour les éviter, les épitopes présents sur la molécule thérapeutique qui pourraient être reconnus par les lymphocytes T. Elle utilise des méthodes in vitro et in silico. Les méthodes in silico consistent à identifier les séquences de liaison des peptides aux récepteurs HLA ; les méthodes in vitro, elles, mesurent cette liaison des peptides aux molécules HLA et l’activation des lymphocytes T ou peuvent même identifier directement les peptides qui sont présentés par les cellules présentatrices d’antigènes. Le choix de la méthode utilisée est fonction de la phase de développement dans laquelle se trouve l’Acm.

Méthodes in silico

Elles permettent, par l’analyse informatique de la structure primaire de la molécule thérapeutique, l’identification rapide et à faible coût des épitopes susceptibles de se lier aux molécules de classe II du CMH et d’être reconnus par les lymphocytes T. Ces méthodes sont utilisées à une étape précoce du processus de sélection d’une molécule, lors du criblage initial et du choix des composés leaders. Elles guideront ensuite les modifications par ingénierie de la protéine, ou identifieront quelles mutations/substitutions peuvent être sélectionnées sans risque au cours du processus d’humanisation et de greffe de CDR (complementation determining region) (→). Cette stratégie peut aussi être mise à profit pour détecter les séquences immunogènes et les retirer par mutagenèse dirigée ou les substituer par d’autres qui ne seront pas reconnues par les lymphocytes T.

(→) voir A. Beck et al., page 1024 ; R. Abès et al., page 1011

Il existe trois types différents de méthodes in silico : les méthodes additives ou non additives ayant recours à des approches d’inférence (prédiction informatique), et les méthodes prenant en compte la structure moléculaire. Les premiers modèles prédictifs étaient complètement virtuels et uniquement basés sur une approche statistique, comparant l’alignement des séquences connues d’épitopes et celui des motifs sélectionnés. Depuis, de nouvelles méthodes statistiques ont fait leur apparition et offrent des outils plus sophistiqués : Rankpep, Propred, Tepitope, Epimatrix, Bimas and Syphpeiti [20, 21]. Les plus récentes vont au-delà de la simple information donnée par la séquence, et introduisent des aspects de modélisation moléculaire des interactions entre les peptides et les molécules via des approches de type champs de force (forcefields) ou en introduisant des paramètres de solvatation (solvation parameters) ou d’autres propriétés de dynamique moléculaire basées sur la structure [22]. L’intérêt de ces nouvelles approches est qu’elles intègrent l’influence sur la dynamique de la structure moléculaire des polymorphismes, par exemple ceux des molécules CMH, ce qui élargit et enrichit l’analyse. Malgré leur amélioration si on les compare aux méthodes antérieures historiques, les méthodes par inférence n’atteignent pas le degré de précision que permettent les méthodes basées sur la structure moléculaire [1]. Les méthodes in silico, déduisant de l’analyse de la séquence la liaison du peptide au récepteur HLA ont remplacé les tests in vitro mesurant cette interaction directement in vitro. À l’heure actuelle, l’approche in vitro a évolué vers l’analyse du processing de l’antigène par la cellule présentatrice et l’activation de la cellule T par le complexe CMH-peptide.

Identification des épitopes T in vitro

L’identification des épitopes reconnus par les lymphocytes T repose classiquement sur l’élution des peptides à partir des cellules présentatrices d’antigènes puis sur la caractérisation de ces éluats par spectroscopie de masse [23, 24].

Les tests in vitro d’activation et de prolifération lymphocytaires T détectent si une protéine thérapeutique ou un peptide peut induire une réponse immune. Dans le cas d’Acm ou de leurs peptides dérivés, ceux-ci sont incubés en présence de cellules mononucléées sanguines isolées de donneurs sains. Après quelques jours en culture, les cellules sont à nouveau exposées à l’antigène ou aux peptides initiaux, en présence de monocytes autologues, ce qui déclenche une seconde stimulation des cellules T helper. Les cellules T activées sont ensuite caractérisées, soit par l’analyse de leur profil de sécrétion de cytokines (ELISpot), soit par cytométrie de flux détectant des marqueurs d’activation ou les cytokines synthétisées. Ces méthodes sont très informatives, mais il faut veiller à n’utiliser que des préparations très pures d’antigènes, si possible proches de leur formulation définitive. En effet, les excipients, les agrégats et tout produit contaminant associé au processus de production peuvent influencer et fausser le résultat final (→). Il faut également s’abstraire du polymorphisme du CMH en utilisant des cellules provenant d’au moins cinquante donneurs individuels (Figure 3).

thumbnail Figure 3.

Schéma typique d’analyse des réponses lymphocytaires T chez des patients ou chez des donneurs.

(→) voir L. Manache et al., page 1063

Conclusions

Tous les Acm thérapeutiques induisent peu ou prou un certain degré d’immunogénicité. Il est donc important d’en évaluer la probabilité et la sévérité potentielle tout au long du processus de développement de ces molécules. La réalité d’une réponse de type ADA ne peut être identifiée que chez les patients lors des étapes de développement clinique ou une fois sur le marché, mais plusieurs méthodes non cliniques sont utilisées en amont lors des étapes de recherche et développement pour analyser l’immunogénicité des produits. Le Tableau II décrit ces méthodes, les informations qu’elles apportent, et à quelle étape de développement elles sont le plus utiles. L’association de méthodes in silico, de tests in vitro détectant l’activation T et finalement l’analyse fine des ADA assure à ce jour une détection précise et fiable de l’immunogénicité d’un produit thérapeutique.

Tableau II.

Résumé des méthodes cliniques et non cliniques indentifiant l’immunogénicité d’une protéine thérapeutique. Les informations apportées par ces tests et leur prérequis sont également indiqués. CMN : cellules mononucléées ; CPA : cellules présentatrices d’antigene ; ADA : antidrug antibodies ; CMH : complexe majeur d’histocompatibilité.

thumbnail Figure 4.

Complexe peptide-CMH de classe II. Le peptide est figuré en orange et les deux chaînes de la molécule CMH en vert et bleu.

Conflit D’Intérêts

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.

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Liste des tableaux

Tableau I.

Immunogénicité des Acm thérapeutiques. Les chiffres (colonne de droite) indiquent la proportion de patients ayant développé une réaction immune dans les études rapportées dans la littérature. Lorsque pour un même Acm plusieurs données étaient disponibles, les valeurs minimale et maximale sont indiquées [1].

Tableau II.

Résumé des méthodes cliniques et non cliniques indentifiant l’immunogénicité d’une protéine thérapeutique. Les informations apportées par ces tests et leur prérequis sont également indiqués. CMN : cellules mononucléées ; CPA : cellules présentatrices d’antigene ; ADA : antidrug antibodies ; CMH : complexe majeur d’histocompatibilité.

Liste des figures

thumbnail Figure 1.

Èvaluation du risque d’immunogénicité des Acm. Une évaluation systématique et rigoureuse du risque d’immunogénicité est réalisée tout au long du processus de développement d’un Acm : elle associe des méthodes in silico lors des étapes initiales, des méthodes in vitro pendant le développement et lors de la fomulation, et l’association de diverses méthodes de détection des ADA au cours des étapes précliniques et cliniques et sur le produit commercialsé.

Dans le texte
thumbnail Figure 2.

Approche hiérarchisée de mesure des ADA contre des protéines thérapeutiques

Dans le texte
thumbnail Figure 3.

Schéma typique d’analyse des réponses lymphocytaires T chez des patients ou chez des donneurs.

Dans le texte
thumbnail Figure 4.

Complexe peptide-CMH de classe II. Le peptide est figuré en orange et les deux chaînes de la molécule CMH en vert et bleu.

Dans le texte

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