Accès gratuit
Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 24, Numéro 4, Avril 2008
Page(s) 354 - 356
Section Nouvelles
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/2008244354
Publié en ligne 15 avril 2008

Les arcs aortiques, au nombre de six paires, sont des vaisseaux transitoires reliant le sac aortique aux paires d’aortes dorsales. Ils sont situés dans les arcs pharyngiens. Afin de vasculariser l’embryon, le débit cardiaque se distribue de façon symétrique dans ces arcs, puis dans les aortes dorsales. Mais progressivement au cours de la vie embryonnaire, les arcs aortiques peuvent régresser, changer de longueur ou de position. Ainsi, l’anatomie définitive est asymétrique. Les récentes recherches menées sur le rôle de l’hémodynamique au cours du développement embryonnaire ont démontré qu’il existait un lien entre le débit cardiaque et le changement de forme des cellules et/ou l’expression de gènes [1-4]. Une nouvelle publication vient renforcer cette idée en démontrant que l’asymétrie de la crosse aortique est déterminée par le débit cardiaque préférentiel dans les arcs aortiques gauches [5]. Elle suggère que la rotation du myocarde à la base de la voie efférente (aorte et tronc pulmonaire) [6], sous le contrôle de Pitx2, participe à cette hémodynamique particulière [5].

Établissement de la latéralité de la crosse aortique

Au cours du développement normal, les deux premiers arcs aortiques s’atrophient. Le remodelage des IIIe et IVe arcs aortiques droit et gauche, du VIe arc aortique gauche, et la régression du VIe arc aortique droit et de l’aorte dorsale droite, permettent l’anatomie normale de la crosse à gauche et du canal artériel dans sa concavité (Figure 1A).

thumbnail Figure 1.

Les caractéristiques du débit cardiaque sont à l’origine du remodelage asymétrique des arcs aortiques. A. Développement normal des arcs aortiques chez la souris. Les arcs aortiques sont des vaisseaux reliant le sac aortique aux paires d’aortes dorsales. Au jour 10,5 embryonnaire du développement de la souris, le système vasculaire est encore symétrique. Le mouvement de rotation du myocarde de la voie efférente va entraîner un développement asymétrique des arcs aortiques, via la régression de certains segments de ceux-ci et des aortes dorsales (en pointillé). À ce stade, le débit cardiaque est préférentiel dans les arcs aortiques gauches. Le remodelage des IIIe et IVe arcs aortiques droit et gauche, du VIe arc aortique gauche, et la régression du VIe arc aortique droit et de l’aorte dorsale droite, permettent l’anatomie normale de la crosse à gauche et du canal artériel dans sa concavité. B. Stratégie expérimentale développée par Yashiro et al. [5] consistant à ligaturer les arcs pharyngiens gauches d’un embryon de souris à 10 jours de développement. Cette ligature bloque le débit cardiaque à gauche. Ceci conduit à la régression des arcs aortiques gauches et, dans le même temps, à la persistance des arcs aortiques droits. Ao : aorte ; APD : artère pulmonaire droite ; APG : artère pulmonaire gauche ; ASCD : artère sous-clavière droite ; ASCG : artère sous-clavière gauche ; CA : canal artériel ; CD : carotide droite ; CG : carotide gauche ; D : droite ; G : gauche ; IS : inter-segmentaire ; MA : membre antérieur ; MP : membre postérieur ; OD : oreillette droite ; OG : oreillette gauche ; TP : tronc pulmonaire ; VD : ventricule droit ; VG : ventricule gauche. (orange) IIIe arc aortique ; (bleu) IVe arc aortique ; (vert) VIe arc aortique ; (rose) aortes dorsales ; (marron) 7e artère intersegmentaire.

thumbnail Figure 2.

Modèle de conversion de l’information génétique de l’asymétrie droite-gauche en morphogenèse asymétrique de la crosse aortique.

La latéralité, ou situs, des organes internes des vertébrés est déterminée par le signal Nodal exprimé de façon asymétrique dans le mésoderme latéral [7]. Un défaut de ce signal entraîne des hétérotaxies, caractérisées par des anomalies de situs des organes viscéraux et des cardiopathies congénitales complexes. Chez la souris, le gène Nodal est initialement exprimé dans tout le noeud (l’équivalent de l’organisateur de Speeman de l’amphibien)1, puis son expression se restreint du côté gauche. L’expression de Pitx2, gène à homéoboîte, est alors activée dans le mésoderme latéral gauche en réponse au signal asymétrique de Nodal, et son expression est maintenue dans les tissus formant les arcs pharyngiens [7, 8]. Les bases cellulaires et moléculaires de cette morphogenèse asymétrique restent inconnues. Cependant, des modèles animaux (poisson et souris) suggèrent que l’hémodynamique embryonnaire puisse être une composante déterminante dans la latéralité des organes [1-4].

Les acteurs de la latéralité de la crosse aortique : Pitx2 et le débit cardiaque

Pour identifier les mécanismes assurant le situs normal de la crosse aortique, Yashiro et ses collègues (Université d’Osaka, Japon) ont utilisé une lignée de souris mutante (Pitx2ΔASE/ΔASE) dans laquelle le niveau d’expression de Pitx2 est réduit [9]. L’analyse de cette lignée montre que l’ablation unilatérale de l’expression de Pitx2 perturbe le remodelage asymétrique des arcs aortiques et entraîne des anomalies de situs de la crosse de l’aorte (latéralisation aléatoire de la crosse aortique). Les observations révèlent qu’aucune cellule positive pour Pitx2 n’est présente dans le VIe arc aortique (droit et gauche) des mutants Pitx2ΔASE/ΔASE [5]. Ces résultats suggèrent que, bien que le remodelage asymétrique des arcs aortiques requière Pitx2, il ne dépend pas de sa fonction dans les arcs aortiques. Ainsi, les auteurs s’appuient sur une étude récente montrant que Pitx2 est aussi nécessaire à la rotation du myocarde à la base de la voie efférente (Figure 1A) [6], pour avancer l’hypothèse selon laquelle la latéralisation de la crosse aortique pourrait être le résultat de la rotation de la voie efférente. Celle-ci induirait la distribution préférentielle du débit cardiaque à gauche et la réduction du débit cardiaque à droite, participant de cette manière à l’asymétrie de développement de la crosse aortique. Pour tester leur hypothèse, les auteurs ont réalisé une microchirurgie ayant pour but de réduire le débit cardiaque à gauche en ligaturant les 3 arcs pharyngiens gauches (Figure 1B). Cette manipulation, après mise en culture des embryons, a entraîné une régression du VIe arc aortique gauche et la persistance du VIe arc aortique droit (Figure 1B). En modulant la physiologie cardiaque des débits, ils ont également évalué l’effet du ralentissement du rythme cardiaque sur l’anatomie des arcs. L’adjonction de propranolol dans le milieu de culture (β-bloquant, molécule qui bloque les récepteurs adrénergiques β, diminuant ainsi la fréquence cardiaque) a induit une diminution de débit cardiaque dans les arcs aortiques. De ce fait, elle a entraîné une régression bilatérale du VIe arc aortique. Ces résultats montrent que les caractéristiques du débit cardiaque, à travers les arcs aortiques, sont déterminantes dans la persistance du VIe arc aortique gauche chez la souris.

Expression asymétrique de VEGF et PDGF-A dans les arcs aortiques

Pour analyser le comportement des facteurs de croissance impliqués dans le remodelage du VIe arc aortique, les auteurs ont testé l’expression de différentes molécules telles que le PDGF-A (platelet-derived growth factor A) et le récepteur 2 au VEGF (vascular endothelial growth factor). Ces molécules sont impliquées dans la latéralisation du VIe arc aortique. En effet, l’expression de pdgfa est maintenue exclusivement dans le VIe arc aortique gauche et la quantité de VEGFR2-phosphorylé diminue dans les cellules endothéliales du VIe arc aortique droit. L’utilisation d’inhibiteurs du récepteur au PDGF et de la voie VEGFR, ainsi que l’expression ectopique du transgène Vegfa confirment l’implication de ces molécules dans la formation normale de la crosse aortique. Il est intéressant de noter que ces molécules sont aussi impliquées dans la régression des vaisseaux tumoraux [10]. Ainsi, la distribution préférentielle du débit cardiaque, à droite comme à gauche, a une action sur le PDGF-A et le récepteur 2 au VEGF.

Remerciements

Nous remercions Damien Bonnet et Nicolas Bertrand pour leurs commentaries


1

Un centre organisateur est un groupe de cellules envoyant des signaux inducteurs permettant de contrôler le devenir des tissus voisins et leur arrangement spatial coordonné

Références

  1. Jones EA, Le Noble F, Eichmann A. What determines blood vessel structure ? Genetic prespecification versus hemodynamics. Physiology (Bethesda) 2006; 21 : 388–95. (Dans le texte)
  2. Hove JR, Koster RW, Forouhar AS, et al. Intracardiac fluid forces are an essential epigenetic factor for embryonic cardiogenesis. Nature 2003; 421 : 172–7.
  3. Sidi S, Rosa FM. Mécanotransduction des forces hémodynamiques et organogenèse. Med Sci (Paris) 2004; 20 : 557–61.
  4. Auman HJ, Coleman H, Riley HE, et al. Functional modulation of cardiac form through regionally confined cell shape changes. PLoS Biol 2007; 5 : e53. (Dans le texte)
  5. Yashiro K, Shiratori H, Hamada H. Haemodynamics determined by a genetic programme govern asymmetric development of the aortic arch. Nature 2007; 450 : 285–8. (Dans le texte)
  6. Bajolle F, Zaffran S, Kelly RG, et al. Rotation of the myocardial wall of the outflow tract is implicated in the normal positioning of the great arteries. Circ Res 2006; 98 : 421–8. (Dans le texte)
  7. Hamada H, Meno C, Watanabe D, Saijoh Y. Establishment of vertebrate left-right asymmetry. Nat Rev Genet 2002; 3 : 103–13. (Dans le texte)
  8. Franco D, Campione M. The role of Pitx2 during cardiac development. Linking left-right signaling and congenital heart diseases. Trends Cardiovasc Med 2003; 13 : 157–63. (Dans le texte)
  9. Shiratori H, Sakuma R, Watanabe M, et al. Two-step regulation of left-right asymmetric expression of Pitx2: initiation by nodal signaling and maintenance by Nkx2. Mol Cell 2001; 7 : 137–49. (Dans le texte)
  10. Carmeliet P. Angiogenesis in health and disease. Nat Med 2003; 9 : 653–60. (Dans le texte)

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Liste des figures

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Les caractéristiques du débit cardiaque sont à l’origine du remodelage asymétrique des arcs aortiques. A. Développement normal des arcs aortiques chez la souris. Les arcs aortiques sont des vaisseaux reliant le sac aortique aux paires d’aortes dorsales. Au jour 10,5 embryonnaire du développement de la souris, le système vasculaire est encore symétrique. Le mouvement de rotation du myocarde de la voie efférente va entraîner un développement asymétrique des arcs aortiques, via la régression de certains segments de ceux-ci et des aortes dorsales (en pointillé). À ce stade, le débit cardiaque est préférentiel dans les arcs aortiques gauches. Le remodelage des IIIe et IVe arcs aortiques droit et gauche, du VIe arc aortique gauche, et la régression du VIe arc aortique droit et de l’aorte dorsale droite, permettent l’anatomie normale de la crosse à gauche et du canal artériel dans sa concavité. B. Stratégie expérimentale développée par Yashiro et al. [5] consistant à ligaturer les arcs pharyngiens gauches d’un embryon de souris à 10 jours de développement. Cette ligature bloque le débit cardiaque à gauche. Ceci conduit à la régression des arcs aortiques gauches et, dans le même temps, à la persistance des arcs aortiques droits. Ao : aorte ; APD : artère pulmonaire droite ; APG : artère pulmonaire gauche ; ASCD : artère sous-clavière droite ; ASCG : artère sous-clavière gauche ; CA : canal artériel ; CD : carotide droite ; CG : carotide gauche ; D : droite ; G : gauche ; IS : inter-segmentaire ; MA : membre antérieur ; MP : membre postérieur ; OD : oreillette droite ; OG : oreillette gauche ; TP : tronc pulmonaire ; VD : ventricule droit ; VG : ventricule gauche. (orange) IIIe arc aortique ; (bleu) IVe arc aortique ; (vert) VIe arc aortique ; (rose) aortes dorsales ; (marron) 7e artère intersegmentaire.

Dans le texte
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Modèle de conversion de l’information génétique de l’asymétrie droite-gauche en morphogenèse asymétrique de la crosse aortique.

Dans le texte

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