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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 24, Numéro 1, Janvier 2008
Page(s) 7 - 9
Section Nouvelles
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/20082417
Publié en ligne 15 janvier 2008

Les premiers cas de Sida ont été décrits aux États-Unis en 1981 et l’agent responsable de la maladie, le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), rétrovirus de la sous-famille des lentivirus, fut isolé en France en 1983 [1]. Il est rapidement apparu que le VIH, en infectant les lymphocytes T auxiliaires CD4+, induit un déficit immunitaire létal par déplétion progressive en cellules T CD4 [2]. La puissante réponse immune développée contre cette infection est en effet incapable de prévenir l’épuisement du système immunitaire, secondaire entre autres à une hyperactivation immune chronique [2]. À ce jour, aucun cas d’éradication n’a été décrit et en 2005 l’infection touchait 38,6 millions de personnes dans le monde. Cette infection évolue en 3 phases : aiguë ou primo-infection (dans les 3 premiers mois), asymptomatique de durée variable mais généralement de 8 à 10 ans, suivie de la phase symptomatique d’immunodépression sévère compliquée d’infections et cancers opportunistes caractérisant le Sida. Le virus se réplique activement pendant ces trois phases, à un niveau élevé durant la phase aiguë et le Sida, et à un niveau plus faible mais continu durant la phase chronique [3]. Il n’y a jamais de latence virale. La durée de la phase asymptomatique avait initialement permis de différencier trois types de progression [2] : « standard » de 8 à 15 ans [4], « rapide » de 2 à 3 ans, et « lente » de plus de 10 ans [5]. Récemment, une nouvelle catégorie de patients, capables de contrôler leur infection VIH durablement et spontanément sans traitement (Figure 1) a été identifiée et a reçu plusieurs dénominations : HIV controllers, elite controllers, elite suppressors, ou natural viral suppressors [6].

thumbnail Figure 1.

Différents types d’évolution de la maladie VIH.

Une nouvelle classe de patients : les HIV controllers

Néanmoins, depuis les années 1991-3, les études de cohortes avaient déjà pu mettre en évidence qu’une faible proportion des patients (0,5 à 8 %) [4, 5] infectés par le VIH maintenait pendant plus de 10 ans un taux de lymphocytes T CD4 supérieur à 500/mm3, sans traitement antirétroviral et sans signe clinique de Sida [5]. Ces patients avaient été désignés comme survivants à long terme, asymptomatiques à long terme (ALT), ou non progresseurs à long terme (LTNP). Aucun critère virologique n’avait été utilisé pour définir ces patients car la mesure de la réplication virale n’était pas encore réalisée en routine à cette date. Il a pu être montré depuis que leur réplication virale est spontanément faible et partiellement contrôlée [7, 8], ce qui les rapproche de la nouvelle classe de patients HIV controllers. Ces derniers représentent moins de 1 % de l’ensemble des patients infectés par le VIH et sont définis par un contrôle spontané et total de la réplication virale avec un virus indétectable dans le plasma (jusqu’à moins de 50 copies/ml d’ARN viral) [6].

Trois hypothèses non exclusives ont été discutées pour expliquer ce phénotype de contrôle spontané de la réplication virale ou de non progression : (1) le contrôle peut être lié à l’agent pathogène lui-même, ou à l’hôte, via (2) des caractéristiques génétiques ou (3) la qualité de la réponse immune.

Les premières données mécanistiques ont été obtenues par l’exploration des patients ALT/LTNP montrant que le virus n’est pas défectueux chez ces sujets [7, 8]. Ces patients présentent des traits génétiques regroupant des mutations dans les gènes des co-récepteurs d’entrée du virus, telles qu’une délétion de 32 paires de base dans le gène CCR5, et une fréquence accrue de certains gènes HLA gouvernant l’immunité cellulaire antivirale médiée par les lymphocytes T CD8, tels que HLA-B57 et HLA-B27 [9]. Il s’y associe en outre de puissantes réponses immunes au VIH médiées par les lymphocytes T CD8 [10] et CD4 [11, 12]. En revanche, les anticorps neutralisants ne semblent pas impliqués dans ce contrôle. De même, il n’existe aucun argument pour une prédominance ethnique dans la progression lente de l’infection [5].

Les données récentes obtenues chez les HIV controllers ont également montré que les virus VIH isolés chez ces sujets maintenaient une capacité réplicative sans délétion du génome viral [13, 14] et un nombre très faible de cellules hébergeant l’ADN proviral [6, 15]. Comme chez les ALT/LTNP, avec lesquels ils partagent des caractéristiques génétiques (notamment HLA-B57 et B27), de fortes réponses immunitaires ont été observées chez les HIV controllers dotées en particulier d’activité cytotoxique et surtout antivirale [6, 16]. Ainsi, il a pu être montré dans la cohorte française des HIV controllers, que les lymphocytes T CD8 anti-VIH inhibent complètement la réplication du VIH dans les lymphocytes T CD4 par un mécanisme encore inconnu, sans inhiber leur infection [16]. D’autres auteurs ont montré qu’une maturation complète et une activation réduite des cellules T CD8 anti-VIH [17] sont associées au contrôle virologique [18]. De même, dans le sous-groupe de patients HIV controllers HLA-B*57, le contrôle de la réplication virale apparaît être le reflet de réponses T cytotoxiques dirigées contre des épitopes diversifiés, sans épuisement concomitant des cellules T spécifiques du virus permettant ainsi de maintenir le système immunitaire dans un état quiescent [19]. Cette préservation de fortes capacités fonctionnelles des cellules T CD8 pourrait être due, comme chez les ALT/LTNP, aux fréquences très élevées de cellules T CD4 anti-VIH polyspécifiques, capables de produire simultanément interféron-γ et interleukine-2 et faiblement activées [18]. Enfin des titres élevés d’anticorps neutralisants ne sont pas nécessaires au maintien du contrôle virologique comme chez les patients ALT/LTNP [20]. Au total, il a été proposé que près de la moitié des HIV controllers aient des réponses immunes spécifiques du VIH très intenses, un tiers à un quart aient une immunité innée anti-VIH (chimiokines et lymphocytes natural killer) importante alors qu’aucune autre explication immunologique au contrôle virologique qu’une absence d’hyperactivation immune n’a été proposée pour un tiers à la moitié d’entre eux (S. Deeks, communication personnelle).

Des observations similaires de macaques Rhésus SIV controllers chez lesquels certains haplotypes du complexe majeur d’histocompatibilité (Mamu-B*08) et des puissantes réponses CD8 immunodominantes anti-SIV sont mises en évidence. Ces macaques elite controllers différent des singes verts et des sooty mangabeys infectés par le SIV (Simian immunodeficiency virus), asymptomatiques et qui ne présentent pas de déplétion T CD4 malgré une réplication virale élevée au cours du temps.

En conclusion, les HIV controllers représentent un sous-groupe homogène de patients caractérisés par une « indétectabilité » persistante du virus et antérieurement classés comme « progresseurs lents ». Le contrôle virologique apparaît lié à un polymorphisme particulier des gènes de l’hôte ainsi qu’à de fortes réponses cellulaires T CD4 et CD8 au virus. Ces patients exceptionnels servent de modèles pour une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques permettant de contrôler durablement cette infection virale chronique et pour la définition de stratégies thérapeutiques et vaccinales. Certaines questions restent cependant entières : « Cet état de réplication virale spontanément contrôlée est-il la conséquence de fortes réponses immunes ou permet-il la préservation de fortes fonctions immunes grâce à une moindre activation et un moindre épuisement du système immun ? » Dans cette dernière hypothèse, il resterait à définir la cause primitive du contrôle virologique.

Conférer ce statut à l’ensemble des patients infectés par le VIH est un défi pour le futur.

Références

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  2. Fauci AS. Host factors and the pathogenesis of HIV-induced disease. Nature 1996; 384 : 529–34. (Dans le texte)
  3. Mellors JW, Rinaldo CR Jr, Gupta P, et al. Prognosis in HIV-1 infection predicted by the quantity of virus in plasma. Science 1996; 272 : 1167–70. (Dans le texte)
  4. Costagliola D, Downs AM. Incubation time for AIDS. Nature 1987; 328 : 582. (Dans le texte)
  5. Buchbinder SP, Katz MN, Hessol NA, et al. Long-term HIV-1 infection without immunologic progression. AIDS 1994; 8 : 1123–8. (Dans le texte)
  6. Lambotte O, Boufassa F, Madec Y, et al. HIV controllers : a homogeneous group of HIV-1-infected patients with spontaneous cont rol of viral replication. Clin Infect Dis 2005; 41 : 1053–6. (Dans le texte)
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  8. Candotti D, Costagliola D, Joberty C, et al. Status of long-term asymptomatic HIV-1 infection correlates with viral load but not with virus replication properties and cell tropism. French ALT Study Group. J Med Virol 1999; 58 : 256–263. (Dans le texte)
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  10. Klein MR, van Baalen CA, Holwerda AM, et al. Kinetics of Gag-specific cytotoxic T lymphocyte responses during the clinical course of HIV-1 infection : a longitudinal analysis of rapid progressors and long-term asymptomatics. J Exp Med 1995; 181 : 1365–72. (Dans le texte)
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Liste des figures

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Différents types d’évolution de la maladie VIH.

Dans le texte

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