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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 23, Numéro 10, Octobre 2007
Page(s) 826 - 833
Section M/S revues
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/20072310826
Publié en ligne 15 octobre 2007

© 2007 médecine/sciences - Inserm / SRMS

La γ-carboxylation : une modification post- traductionnelle impliquant la γ-carboxylase et le complexe vitamine K réductase

La vitamine K (K pour Koagulation) a été identifiée par les lauréats du prix Nobel de médecine et physiologie en 1943, Karl Dam et Edwards Doisy, comme nutriment essentiel à la coagulation du sang. La coagulation sanguine est régulée par une succession de clivages protéolytiques de facteurs plasmatiques sécrétés par le foie dont certains ne peuvent être produits sous forme active qu’en présence de vitamine K [1]. De ce fait, un déficit en vitamine K conduit à des troubles de la coagulation sanguine.

La vitamine K agit en tant que cofacteur de l’enzyme γ-glutamyl carboxylase qui catalyse une modification post-traductionelle, la γ-carboxylation. Cette réaction consiste en la substitution, au niveau du carbone. γ d’un acide glutamique, d’un atome d’hydrogène par un groupement carboxyle, le modifiant ainsi en acide γ-carboxyglutamique (résidu Gla) [2] (Figure 1). La γ-glutamyl carboxylase nécessite comme cofacteur la vitamine K sous sa forme réduite (hydroquinone) et engendre du γ-carboxyglutamate et de la vitamine K sous sa forme oxydée (2,3,-époxyde). La vitamine K 2,3,-époxyde réductase ou VKOR recycle la vitamine K oxydée permettant ainsi au cycle de la γ-carboxylation de continuer [2]. Les protéines γ-carboxylées sont caractérisées par un domaine consistant en une répétition d’acides γ-carboxyglutamiques également appelé « domaine-Gla ». Ce domaine contient un site consensus de fixation pour la γ-carboxylase dont la séquence est : Z-F-X-X-X-X-A où Z correspond à un acide aminé hydrophobe aliphatique, F à une phénylalanine, X à un acide aminé quelconque et A à l’alanine [3]. La γ-carboxylation est nécessaire à l’activité biologique des protéines γ-carboxylées, d’où leur dénomination de protéines vitamine K-dépendantes [2, 3]. Il est admis que le domaine Gla confère des charges négatives qui permettent à ces protéines de lier le calcium et d’interagir avec les phospholipides membranaires [2, 3].

thumbnail Figure 1.

Couplage entre la réaction de g-carboxylation et le cycle de la vitamine K au niveau du réticulum endoplasmique. La γ-carboxylation du glutamate (Glu) en γ-carboxyglutamate (Gla) de précurseurs protéiques est couplée à l’oxydation de la Vitamine K1. La vitamine K 2,3,-époxyde réductase ou VKOR recycle la vitamine K oxydée. La Warfarine inhibe le recyclage de la vitamine K1 réduite par l’époxyde réductase (VKOR).

La Warfarine (3-[α-acetonyl-benzyl-4-hydroxy-coumarine]), dont le nom renvoie à l’Université du Winsconsin où elle a été découverte et qui en possède les droits (Wisconsin Alumni Research Foundation), est un antagoniste de la vitamine K. Elle bloque le recyclage de la vitamine K oxydée et inhibe ainsi le cycle de la γ-carboxylation [2]. C’est en vertu de cette propriété que la Warfarine et ses dérivés sont utilisés comme traitements anticoagulants, connus aussi sous le terme de traitements AVK (anti-vitamine K) (Figure 1). En l’an 2000, la Warfarine était classée onzième au palmarès des médicaments les plus vendus aux États-Unis avec un chiffre d’affaires estimé à 500 millions de dollars [4].

La γ-carboxylation ne concerne qu’un nombre restreint de protéines

Les protéines vitamine K-dépendantes constituent une famille de 14 membres qui peuvent être répartis, selon leurs fonctions connues ou supposées, en quatre catégories majeures : (1) plusieurs protéines du système de la coagulation sanguine dont la prothrombine (ou facteur II), les facteurs VII, IX, X, la protéine Z, la protéine C, la protéine S ; (2) une protéine codée par le gène GAS6 (growth arrest specific gene 6) découvert par criblage différentiel de banques d’ADNc de cellules NIH3T3 en état d’arrêt de croissance par rapport aux cellules en croissance exponentielle, le suffixe 6 se réfèrant au numéro du clone ; (3) deux protéines intervenant dans la calcification, l’ostéocalcine et la Gla-protéine de la matrice (matrix Gla protein ou MGP) ; et (4) quatre Gla-protéines transmembranaires (PRGP1, PRGP2, TMG3 et TMG4) dont la fonction est jusqu’à présent inconnue (Tableau I et II).

Tableau I.

Protéines vitamine K-dépendantes avec activité protéolytique.

Tableau II.

Protéines vitamine K-dépendantes sans activité protéolytique.

Hormis la protéine S, Gas6 et la protéine Z, les protéines vitamine K-dépendantes de la cascade de la coagulation du sang sont à la fois des sérines protéases et sont activables par des sérines protéases (Tableau 1) [5, 6]. Le rôle de la protéine Z dans la coagulation du sang n’est pas entièrement élucidé et aucun effet cellulaire ne lui a été attribué. La thrombine, mais aussi le facteur Xa, le facteur VIIa et la protéine C activée, activent des membres de la famille des récepteurs couplés aux protéines G activables par protéolyse, les PAR. Il existe aujourd’hui une littérature abondante sur ce domaine [57]. Aussi allons nous focaliser la suite de cet article sur la protéine S et la protéine Gas6, qui présentent les particularités d’être sécrétées par un grand nombre de types cellulaires, d’activer une classe particulière de récepteurs à activité tyrosine kinase et d’avoir récemment fait l’objet d’importants travaux de recherche pour leur implication dans une grande diversité de processus physiopathologiques.

La protéine S et la protéine Gas6 : de vrais fausses jumelles

La protéine S (S pour Seattle) et son homologue structural Gas6 (growth arrest-specific gene 6) sont des glycoprotéines sécrétées de 69 et 75kDa. La protéine Gas6 possède 44 % d’homologie de séquence avec la protéine S et les domaines structuraux de ces deux protéines sont presque identiques. En effet, à part le site de clivage putatif par des sérines protéases, propre à la protéine S, Gas6 et la protéine S présentent un domaine Gla amino-terminal, une répétition de quatre domaines EGF (epidermal growth factor)-like et un domaine SHBG (sex hormone-binding globulin) [8] (Figure 2A). C’est par leur domaine SHBG que Gas6 et la protéine S interagissent avec leurs récepteurs membranaires (Figure 2b). À la différence des autres protéines du système de la coagulation du sang dont l’expression est limitée au foie, la protéine S et la protéine Gas6 sont produites par une grande variété de tissus et de types cellulaires (Tableau II) [8, 9].

thumbnail Figure 2.

Protéine Gas6, protéine S et leurs récepteurs TAM. A. Domaines structuraux de Gas6 et de la protéine S : domaine Gla amino-terminal riche en résidus acide glutamique pouvant être γ-carboxylés, répétition de quatre domaines EGF-like et domaine SHBG. B. Interaction de Gas6 et de la protéine S avec les récepteurs de la famille TAM (Tyro3, Axl et Mer). Les constantes de dissociation (Kd) de Gas6 pour ses récepteurs Axl, Tyro3 et Mer sont respectivement de 0,4, 2,7 et 29 nM. C. Structure des récepteurs de la famille TAM comportant dans leur région extracellulaire des motifs immunoglobulin-like et fibronectine de type III et un domaine tyrosine kinase intracellulaire.

Les récepteurs membranaires de la protéine Gas6 et de la protéine S : les récepteurs TAM

La protéine Gas6 et la protéine S sont les deux seuls ligands connus de la famille des récepteurs à activité tyrosine kinase TAM (pour Tyro3, Axl, Mer) dont les membres sont Axl (nommé également Ufo et Ark), Tyro3 (nommé également Rse, Brt, Sky) et Mer (nommé également c-Eyk) (Figure 2b) [10,11]. Les récepteurs TAM possèdent deux motifs immunoglobulin-like (domaine Ig) et deux motifs fibronectine de type III (domaine FNIII) extracellulaires ainsi qu’un domaine tyrosine kinase intracellulaire (Figure 2C) [11].

Des phénotypes inattendus associés à l’invalidation des gènes codant pour les récepteurs TAM : les leçons apprises des souris transgéniques

L’activation des récepteurs TAM constitue un mécanisme indispensable au bon déroulement de la réponse immunitaire (Tableau III). Les souris dont les 3 gènes codant pour les récepteurs TAM sont inactivés [12] présentent une dérégulation du système immunitaire caractérisée par de sévères désordres lympho-prolifératifs. Ces désordres pourraient s’expliquer par l’incapacité de Gas6 à exercer ses effets anti-apoptotiques et anti-inflammatoires via son récepteur Axl [13, 14]. En outre, les macrophages dérivés de souris Mer−/− sont capables de lier les cellules apoptotiques mais pas de les éliminer [15].

Tableau III.

Phénotypes associés à l’invalidation génique des récepteurs TAM chez la souris et à la mutation nulle du récepteur Mer chez le rat RCS. Mer : mutation héréditaire chez les rats RCS.

Les souris mâles dont les trois gènes codant pour les récepteurs TAM ont été invalidés présentent une infertilité consécutive à l’obturation des tubes séminifères par des cellules apoptotiques et des corps résiduels. En effet, le processus de la spermatogenèse produit des cellules apoptotiques et des corps résiduels qui sont normalement phagocytés par les cellules de Sertoli. Cette fonction de phagocytose par les cellules de Sertoli est défectueuse chez les souris dont les trois gènes codant pour les récepteurs TAM ont été invalidés [16].

Les protéines S et Gas6, tout comme leurs récepteurs TAM, sont exprimées dans le système nerveux central [17]. En outre, la γ-carboxylase est fortement exprimée dans le neuroépithélium périventriculaire du système nerveux central lors du développement et son expression persiste à l’âge adulte dans le cerveau [18]. Cela suggère que la protéine Gas6 et la protéine S produites localement seraient γ-carboxylées et donc capables d’activer leurs récepteurs TAM de manière autocrine ou paracrine [18]. Les souris dont les trois gènes codant pour les récepteurs TAM ont été invalidés présentent des anomalies neurologiques caractérisées par une augmentation de la dégénérescence cellulaire et du nombre de cellules en apoptose au niveau du cervelet, de l’hippocampe et du néocortex [16] (Tableau III).

Les protéines S et Gas6 jouent également un rôle essentiel dans le fonctionnement normal de la rétine. En effet, des travaux in vitro ont confirmé que Gas6 et la protéine S stimulent la phagocytose des segments externes des photorécepteurs par l’épithélium pigmentaire rétinien [19]. Ce phénomène appelé shedding permet le renouvellement des segments externes des photorécepteurs. Son dysfonctionnement entraîne une dégénérescence de la rétine et conduit à la cécité. Une souche de rats appelés RCS (Royal college of surgeons) présente une dégénérescence rétinienne caractérisée par un défaut de la phagocytose des segments externes des photorécepteurs (Tableau III) [20]. Les études de clonage positionnel menées chez le rat RCS ont permis de lier cette dégénérescence rétinienne à une mutation nulle du gène Mer [20]. En outre, l’invalidation du gène Mer chez la souris entraîne un phénotype dystrophique similaire à celui des rats RCS [21]. En accord avec ces observations, l’invalidation des 3 gènes codant pour les récepteurs TAM chez la souris conduit à une cécité postnatale consécutive à des dégénérescences des photorécepteurs (Tableau III) [16].

Enfin, Gas6 et la protéine S, via l’activation du récepteur Tyro3, stimulent l’activité des ostéoclastes [22] dont le rôle dans l’ostéogenèse est l’élimination de petites surfaces osseuses (résorption osseuse). Des anomalies au niveau de l’ostéogenèse n’ont pas été, pour le moment, décrites pour les souris Gas6−/− ou pour les souris dont les gènes codant pour les récepteurs TAM ont été invalidés. Cependant, chez l’homme, une déficience congénitale de la protéine S a été associée à une baisse de la densité minérale osseuse ainsi qu’à de l’ostéonécrose [23].

Aucun laboratoire n’a réussi pour le moment à produire des souris protéine S−/−. Les souris Gas6−/− présentent une faible incidence de thrombose (Tableau III) qui serait en partie due à un défaut d’agrégation plaquettaire [16, 24]. Ces travaux trouvent une application thérapeutique directe dans la mesure où des inhibiteurs de Gas6 pourraient constituer un traitement efficace contre les phénomènes de thrombose.

L’ensemble des données précédemment citées montre que l’inactivation des gènes codant pour les récepteurs TAM conduit dans la majorité des cas à une dérégulation du processus de phagocytose entraînant des anomalies fonctionnelles. Il en découle que la régulation de la phagocytose serait le dénominateur commun par lequel la protéine Gas6 et la protéine S réguleraient un grand nombre de processus physiologiques.

L’activation des récepteurs TAM au menu du signal « mangez-moi »

L’élimination de la cellule apoptotique comporte une phase de reconnaissance et de liaison puis une phase d’internalisation [15]. Lors du déclenchement de l’apoptose, le cytochrome C libéré par les mitochondries dans le cytosol, catalyse l’oxydation des phosphatidylsérines, entraînant leur translocation à la surface externe de la membrane plasmique [25] (Figure 3). La localisation des résidus phosphatidylsérines oxydés à la surface externe de la membrane plasmique constitue un signal de reconnaissance des cellules apoptotiques par les phagocytes appelé aussi signal « mangez-moi ». Un récepteur spécifique des phosphatidylsérines oxydées a récemment été identifié dans les macrophages [26]. Les principales opsonines connues des phosphatidylsérines oxydées sont la protéine MFG-E8 (milk fat globule EGF factor 8) dont les récepteurs sont les intégrines αvβ3/αvβ5 et la protéine Gas6 dont les récepteurs sont les TAM. En effet, l’inhibition de l’interaction de MFG-E8 ou de Gas6 avec leurs récepteurs respectifs résulte en un défaut d’élimination de cellules apoptotiques [27]. La protéine Gas6 interagit avec les phosphatidylsérines oxydées par son domaine Gla et avec ses récepteurs TAM, présents à la surface du macrophage, par son domaine SHBG [28]. Cela favoriserait l’interaction entre la cellule apoptotique et le phagocyte [29] (Figure 3). Par ailleurs, le fractionnement du sérum a révélé que la protéine S est le principal facteur sérique capable de lier les phosphatidylsérines et de stimuler la phagocytose des cellules lymphoïdes en apoptose par les macrophages [30]. À ce titre, les protéines S et Gas6 se comportent comme de vraies jumelles.

thumbnail Figure 3.

Implication des récepteurs TAM dans la reconnaissance et la phagocytose des cellules apoptotiques par le macrophage. La signalisation Gas6/Axl serait essentiellement impliquée dans l’interaction cellule/cellule et l’adhérence cellulaire. La signalisation Gas6/Mer est la voie majeure impliquée dans la phagocytose. La liaison de Gas6 à son récepteur Mer active la kinase phosphatidylinositol 3’-OH Kinase (PI3K). Cette voie est impliquée dans l’activation de RAC1 et de la phospholipase Cγ (PLC-γ) et module ainsi la signalisation par les intégrines αvβ3-5 via le complexe RACK/PKC. L’activation du récepteur Mer conduit également à la phosphorylation du facteur d’échange Vav1. Le remodelage du cytosquelette d’actine nécessaire à l’internalisation de la cellule apoptotique par le phagocyte est médié par les intégrines qui stimulent la formation du complexe Crk/ELMO/DOCK180 responsable de l’activation de Rac1.

La cascade de signalisation Rho-GTPase Rac1 régule la polymérisation des filaments d’actine permettant un changement de la morphologie du macrophage et l’internalisation de la cellule apoptotique. En réponse à l’activation des intégrines par leur ligand MFG-E8, les protéines cytosoliques Crk, DOCK180 et ELMO forment un complexe trimérique sous-membranaire capable d’activer Rac1[31] (Figure 3). Le complexe ELMO-DOCK180 ainsi que la protéine Vav1 constituent le facteur d’échange (GEF) de Rac1 et participent à son activation [32]. L’activation du récepteur Mer par Gas6 conduit au recrutement de la PI3K et de la phospholipase Cγ, et à la phosphorylation de Vav1, activant de ce fait la cascade de signalisation Rho-GTPase Rac1 et favorisant ainsi la phagocytose de cellules apoptotiques [33].

Perspectives

Jusqu’en 1993, la protéine Gas6 était inconnue et la fonction de la protéine S était limitée à l’inhibition de la coagulation du sang. Les récepteurs TAM ont été identifiés comme étant des récepteurs à activité tyrosine kinase sans ligands connus et nommés récepteurs orphelins [34]. Plus tard, Gas6 a été découverte à la fois en tant que nouveau membre de la famille des protéines vitamine K-dépendantes, comme un homologue de la protéine S et en tant que le ligand (avec la protéine S) des récepteurs TAM [34]. Depuis, l’étude des processus cellulaires activés par les récepteurs TAM, ainsi que des phénotypes associés à l’invalidation des gènes codant pour les récepteurs TAM ont ouvert un nouvel horizon de recherche qui fascine par sa complexité, son étendue et par ses nombreuses applications thérapeutiques potentielles. L’apoptose a occupé les devants de la scène depuis plus d’une décennie. Elle semble céder progressivement la place à l’étude des phénomènes post-apoptotiques et notamment la phagocytose dont la régulation serait le dénominateur commun à la croisée des voies de signalisation des récepteurs TAM. Enfin, la γ-carboxylation étant liée à l’activité biologique des protéines S et Gas6, l’impact des traitements AVK sur les fonctions nouvellement découvertes des protéines vitamine K-dépendantes devrait faire l’objet d’études cliniques. Cela permettrait de prévenir certains effets secondaires de la warfarine, comme par exemple le cas récemment décrit d’un patient déficitaire en protéine S soumis à un traitement AVK chronique et présentant une hypotrophie testiculaire [35].

Remerciements

Nous remercions très vivement tous les collègues qui ont eu l’amabilité de relire cet article. Le travail de notre groupe « Fonctions des protéines γ-carboxylées dans la différenciation cellulaire » a reçu le soutien financier de la Ligue Nationale Contre le Cancer-Poitou-Charentes et de Retina-France. AG bénéfice d’une allocation de recherche du Ministère de la Recherche et de la Technologie.

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Liste des tableaux

Tableau I.

Protéines vitamine K-dépendantes avec activité protéolytique.

Tableau II.

Protéines vitamine K-dépendantes sans activité protéolytique.

Tableau III.

Phénotypes associés à l’invalidation génique des récepteurs TAM chez la souris et à la mutation nulle du récepteur Mer chez le rat RCS. Mer : mutation héréditaire chez les rats RCS.

Liste des figures

thumbnail Figure 1.

Couplage entre la réaction de g-carboxylation et le cycle de la vitamine K au niveau du réticulum endoplasmique. La γ-carboxylation du glutamate (Glu) en γ-carboxyglutamate (Gla) de précurseurs protéiques est couplée à l’oxydation de la Vitamine K1. La vitamine K 2,3,-époxyde réductase ou VKOR recycle la vitamine K oxydée. La Warfarine inhibe le recyclage de la vitamine K1 réduite par l’époxyde réductase (VKOR).

Dans le texte
thumbnail Figure 2.

Protéine Gas6, protéine S et leurs récepteurs TAM. A. Domaines structuraux de Gas6 et de la protéine S : domaine Gla amino-terminal riche en résidus acide glutamique pouvant être γ-carboxylés, répétition de quatre domaines EGF-like et domaine SHBG. B. Interaction de Gas6 et de la protéine S avec les récepteurs de la famille TAM (Tyro3, Axl et Mer). Les constantes de dissociation (Kd) de Gas6 pour ses récepteurs Axl, Tyro3 et Mer sont respectivement de 0,4, 2,7 et 29 nM. C. Structure des récepteurs de la famille TAM comportant dans leur région extracellulaire des motifs immunoglobulin-like et fibronectine de type III et un domaine tyrosine kinase intracellulaire.

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thumbnail Figure 3.

Implication des récepteurs TAM dans la reconnaissance et la phagocytose des cellules apoptotiques par le macrophage. La signalisation Gas6/Axl serait essentiellement impliquée dans l’interaction cellule/cellule et l’adhérence cellulaire. La signalisation Gas6/Mer est la voie majeure impliquée dans la phagocytose. La liaison de Gas6 à son récepteur Mer active la kinase phosphatidylinositol 3’-OH Kinase (PI3K). Cette voie est impliquée dans l’activation de RAC1 et de la phospholipase Cγ (PLC-γ) et module ainsi la signalisation par les intégrines αvβ3-5 via le complexe RACK/PKC. L’activation du récepteur Mer conduit également à la phosphorylation du facteur d’échange Vav1. Le remodelage du cytosquelette d’actine nécessaire à l’internalisation de la cellule apoptotique par le phagocyte est médié par les intégrines qui stimulent la formation du complexe Crk/ELMO/DOCK180 responsable de l’activation de Rac1.

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