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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 23, Numéro 8-9, Août-Septembre 2007
Page(s) 741 - 745
Section M/S revues
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/20072389741
Publié en ligne 15 août 2007

© 2007 médecine/sciences - Inserm / SRMS

Après une vingtaine d’années de recherches sur le prion, il est généralement bien établi que la protéine prion PrP est le principal agent causal du développement et de la transmission des maladies à prion, telles que l’encéphalopathie spongiforme bovine et la maladie de Creutzfeldt-Jakob chez l’homme. Ces recherches ont provoqué une véritable révolution scientifique avec l’émergence de deux nouveaux concepts : l’agent pathogène pourrait être une protéine (hypothèse de la protéine seule proposée par Prusiner en 1982, [1]), et la structure tertiaire de cette protéine serait capable de transmettre de l’information et de provoquer l’expression d’un nouveau phénotype. Les deux isoformes conformationnelles de la protéine prion, PrPc (isoforme cellulaire normale) et PrPsc (isoforme « scrapie » pathologique), seraient ainsi associées à des phénotypes distincts. Cependant, si la neurodégénérescence spongiforme caractéristique des maladies à prion est généralement associée à la présence de PrPsc, les fonctions biologiques de l’isoforme normale PrPc sont encore mal connues.

La PrPc est présente à un niveau élevé dans le cerveau, à la surface des neurones et des cellules gliales, mais elle est également exprimée en périphérie, notamment par les cellules du système immunitaire et les cellules épithéliales et endothéliales constituant les barrières physiologiques de l’organisme  : barrière intestinale et barrière vasculaire, respectivement. L’identification des fonctions normales de la PrPc à la surface des neurones et de ces autres types cellulaires s’avère donc être fondamentale non seulement pour la compréhension de la progression des maladies à prion, mais aussi pour l’identification des mécanismes moléculaires de régulation physiologique de ces cellules impliquant la PrPc.

Rôle de la PrPc dans la survie cellulaire

Protection contre le stress oxydant

Une des premières propriétés de la PrPc qui a été mise en évidence est sa capacité de lier le cuivre sous forme d’ion cuivrique (Cu2+), et plus faiblement le zinc (Zn2+) et le manganèse (Mn2+), suggérant une contribution de la PrPc à la protection contre des concentrations toxiques en ions métalliques [2]. Plusieurs arguments ont été avancés en faveur d’un rôle de la PrPc dans la protection contre le stress oxydant, probablement par activation de la superoxyde dismutase (SOD) dépendante des ions Cu2+ et Zn2+ [3], et une activité intrinsèque de type SOD a même été proposée pour la PrPc, mais ces observations restent controversées [3]. Il est intéressant de remarquer qu’une expression augmentée de la PrPc est observée dans d’autres maladies neurodégénératives, maladies d’Alzheimer et de Parkinson, qui sont aussi associées à un stress oxydant impliquant les ions Cu2+ [4]. D’autres pathologies cérébrales (ischémie, gliome) et plusieurs maladies neuromusculaires (dénervation neurogène, myosite à inclusions, polymyosite) s’accompagnent aussi d’une surexpression de la PrPc, ce qui pourrait suggérer son implication dans la réponse physiologique à une situation de stress cellulaire [5]. Inversement, il a été montré que des neurones en culture provenant de souris chez lesquelles le gène codant pour la PrPc a été invalidé (souris PrP−/−) sont plus sensibles à un stress oxydant induit par des dérivés actifs de l’oxygène [6].

Maintien de l’état d’oxydo-réduction ?

Un couplage fonctionnel de la PrPc à la NADPH oxydase, conduisant à la production transitoire de dérivés actifs de l’oxygène, a été mis en évidence dans des neurones sérotoninergiques et noradrénergiques [7]. De plus, dans ces cellules, la liaison et l’agrégation de la PrPc par des anticorps spécifiques induisent l’activation de la voie MAP-kinase ERK, dépendante de la protéine kinase Fyn [8], dont l’implication dans la survie cellulaire est largement documentée. De ces travaux, on est tenté de conclure que l’activation de ERK par des produits de la NADPH oxydase, observée dans plusieurs types de cellules neuronales et non-neuronales, pourrait constituer une réponse couplée à la PrPc permettant le maintien de l’état d’oxydo-réduction de la cellule [9].

Protection contre l’apoptose ?

Des expériences utilisant des neurones en culture provenant de souris PrP−/− semblent indiquer que la PrPc confère une résistance à l’apoptose induite par une privation de sérum [10]. Dans ces cellules en effet, l’expression de la PrPc, comme celle de la protéine anti-apoptotique Bcl2, identifiée comme possible partenaire d’interaction de la PrPc, est capable de restaurer une résistance à l’apoptose [11]. Ces données suggèrent ainsi l’implication de la PrPc dans la régulation de la voie apoptotique dépendante de Bax/Bcl2 qui est prépondérante dans les neurones. À l’appui de cette hypothèse, il a été démontré récemment que la PrPc empêche les changements de conformation de Bax nécessaires à l’activation de l’apoptose [12]. La fonction anti-apoptotique de la PrPc est aussi suggérée par l’observation que la protéine STI-1 (stress-inducible protein-1), qui interagit directement avec la PrPc, exerce une activité neuroprotectrice en activant la protéine kinase dépendante de l’AMPc (PKA) [13, 14]. En revanche, des études réalisées sur des coupes tissulaires ont révélé que la liaison de la PrPc par des anticorps spécifiques induit l’apoptose des neurones du cervelet et de l’hippocampe [15]. La discordance de ces résultats avec les précédents pourrait être liée à la reconnaissance par les anticorps utilisés d’épitopes distincts. Certains anticorps utilisés pourraient aussi induire l’activation de la PrPc en mimant l’interaction avec son ligand physiologique, alors que d’autres au contraire empêcheraient son activation physiologique. D’autres études contredisent également l’hypothèse d’un rôle anti-apoptotique de la PrPc : par exemple, la réponse apoptotique à un traitement par la staurosporine (dépendante de p53 et de la caspase 3) de cellules embryonnaires de rein (HEK) et de neurones en culture primaire [16] est régulée positivement par l’expression de la PrPc. L’ensemble de ces données (Tableau I) montre qu’il est actuellement impossible de désigner la PrPc comme une protéine pro- ou anti-apoptotique, son implication dans la survie cellulaire dépendant du type cellulaire et de la voie apoptotique impliquée.

Tableau I.

Rôles de la PrPc dans la survie cellulaire.

Rôle de la PrPc dans l’adhérence cellulaire

Adhérence cellule-matrice extracellulaire et neuritogenèse

La PrPc est une glycoprotéine ancrée à la membrane plasmique par un groupement glycosyl-phophatidylinositol (GPI) au niveau de microdomaines lipidiques, radeaux ou cavéoles (Figure 1), où s’accumulent également un grand nombre de protéines impliquées dans la signalisation intracellulaire. Cette localisation suggère pour la PrPc une fonction de récepteur et/ou de transmission de signaux intracellulaires et, de fait, plusieurs études ont montré le couplage fonctionnel de la PrPc à des voies de signalisation intracellulaires. Ce couplage ne peut pas être direct, la PrPc ne possédant pas de domaine transmembranaire, et suppose l’interaction avec une protéine transmembranaire. Parmi les partenaires identifiés de la PrPc (Tableau II) figurent plusieurs récepteurs transmembranaires impliqués dans l’adhérence cellulaire : la molécule d’adhérence neuronale NCAM (neural cell adhesion molecule), le précurseur et différentes isoformes du récepteur non-intégrine de la laminine LRP/LR (laminin receptor precursor/laminin receptor) [1719]. De plus, il est intéressant de noter que la PrPc peut également lier directement la laminine et que cette interaction s’est révélée essentielle à la formation de neurites par des neurones d’hippocampe en culture primaire [20]. Inversement, l’inactivation de la PrPc dans la lignée PC12 entraîne une inhibition de la différenciation cellulaire dépendante de la laminine et une rétraction des neurites [21]. Des études plus récentes indiquent que l’interaction de la PrPc avec NCAM serait aussi impliquée dans la neuritogenèse : cette réponse implique le recrutement de NCAM par la PrPc au niveau des radeaux lipidiques et l’activation de la protéine kinase Fyn [22]. STI-1 qui, comme indiqué plus haut, est un partenaire de la PrPc dont l’activité neuroprotectrice passe par une activation de PKA, pourrait induire la croissance de neurites dans des neurones hippocampiques via l’activation de ERK [23]. L’ensemble de ces données révèle une implication de la PrPc dans la neuritogenèse, du fait notamment de sa contribution à l’adhérence cellulaire sur une matrice riche en laminine.

thumbnail Figure 1

Représentation schématique de la PrPc. La PrPc est une glycoprotéine (2 N-glycanes, triangles verts) ancrée à la membrane plasmique par une ancre glycosyl-phosphatidylinositol au niveau de microdomaines de type radeaux lipidiques (dégradé orange). Elle est constituée, dans sa partie C-terminale, de 3 hélices α (bleu) et de 2 petits feuillets β (rouge) et dans sa partie amino-terminale, d’une longue chaîne polypeptidique non structurée contenant une région répétée de 5 octapeptides (octarepeat domain, gris) capable de lier les ions Cu2+.

Tableau II.

Partenaires de la PrPc associés à l’adhérence cellulaire. Dans les cas notés (s), la fonction cellulaire ou le mécanisme associé est seulement suggérée.

Adhérence cellule-cellule et protéine jonctionnelle

Une localisation préférentielle de la PrPc au niveau des jonctions intercellulaires a été récemment observée dans les cellules endothéliales cérébrales qui constituent la barrière hémato-encéphalique [24]. Des cultures mixtes de cellules endothéliales cérébrales provenant de souris sauvages ou de souris PrP−/− ont permis d’établir que la localisation jonctionnelle de la PrPc est contrôlée par des interactions homophiles [24]. L’interaction PrPc/PrPc entre deux cellules adjacentes pourrait impliquer une conformation tête-queue similaire à celle qui est décrite pour l’oligomérisation de la PrPc dans un modèle in vitro [25]. Ces observations sont à rapprocher de celles déjà rapportées pour plusieurs molécules d’adhérence jonctionnelles endothéliales comme PECAM-1 (platelet endothelial cell adhesion molecule), VE-cadhérine, ou JAM-A (junctional adhesion molecule). De fait, une colocalisation de la PrPc et de PECAM-1, au sein de microdomaines membranaires jonctionnels (de type radeaux lipidiques), et une analogie fonctionnelle entre ces deux protéines ont été observées dans ces cellules : grâce à l’utilisation d’anticorps spécifiques, il a été montré que la PrPc, comme PECAM-1, est directement impliquée dans la migration de monocytes [24]. Dans des cellules épithéliales, la PrPc est également exprimée au niveau des jonctions intercellulaires, au sein de microdomaines membranaires du même type, riches en cavéoline-1, où un couplage fonctionnel à la protéine kinase Src pourrait intervenir [26]. L’ensemble de ces observations a permis de proposer que la PrPc pourrait être une protéine jonctionnelle de l’épithélium et de l’endothélium et contrôler des fonctions comme la migration transendothéliale.

Adhérence cellule-cellule et activation lymphocytaire ?

La PrPc est présente dans les cellules du système immunitaire dont les monocytes, les cellules dendritiques et les lymphocytes. Son expression est augmentée au cours de l’activation des lymphocytes T induite par la concanavaline A ou des anticorps spécifiques de CD3 [27], et la liaison de la PrPc par des anticorps spécifiques module l’activation lymphocytaire et induit des réarrangements des constituants des radeaux lipidiques et une augmentation de la phosphorylation de protéines de signalisation dont les protéines kinases Src et ERK [28, 29]. Inversement, l’activation cellulaire induite par la concanavaline A ou des anticorps anti-CD3 peut être inhibée en présence d’anticorps bloquant la PrPc [26]. Bien que les mécanismes moléculaires ne soient pas encore élucidés, il a été observé que la PrPc est présente au niveau de la synapse immunologique, où elle colocalise avec le récepteur à l’antigène des cellules T (TCR) notamment lorsque celui-ci se lie à des anticorps spécifiques. À la surface des cellules dendritiques, la PrPc est aussi colocalisée avec les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II, qui, après leur liaison à l’antigène, interagissent avec le TCR des lymphocytes T. Enfin, l’étude de l’interaction entre lymphocytes T et cellules dendritiques exprimant ou non la PrPc a permis de suggérer fortement l’implication de la PrPc dans cette interaction et dans l’activation lymphocytaire [30].

Conclusions

Quelles sont donc les fonctions de la PrPc ? Plusieurs approches ont été mises en œuvre et ont abouti à l’identification de multiples partenaires potentiels de la PrPc dont la signification physiologique reste, pour la majorité d’entre eux, à démontrer. L’absence de phénotype majeur des souris PrP−/−, dans des conditions normales de développement et de vie, a aussi conduit à considérer la PrPc comme une protéine « non essentielle ». Cependant, des études in vivo ont révélé une contribution possible de la PrPc à plusieurs réponses comportementales, ces réponses étant de fait perturbées dans les maladies à prion. On peut citer par exemple la régulation du sommeil, l’apprentissage et la persistance de la mémoire. Bien que les mécanismes moléculaires responsables de ces réponses restent largement incompris, des résultats in vitro récents ont permis de mettre en évidence deux paramètres biologiques dans lesquels la PrPc semble impliquée : la survie cellulaire et l’adhérence cellulaire. En effet, il est intéressant de souligner le rôle majeur de l’adhérence cellulaire dans les fonctions régulées par la PrPc, même si ces dernières varient sensiblement selon le type cellulaire. Dans les neurones, cellules les plus étudiées à ce jour, la PrPc, par sa capacité de réguler l’adhérence cellulaire, contribue à la fois à la neuritogenèse et à la survie cellulaire. Dans les cellules épithéliales et endothéliales, toutes deux constituant des barrières physiologiques, la PrPc est localisée au niveau des jonctions inter-cellulaires et apparaît capable de réguler des fonctions généralement associées aux molécules d’adhérence, notamment la migration de monocytes à travers l’endothélium. Finalement, il est à noter que la contribution de la PrPc à l’activation des lymphocytes T pourrait aussi être liée à sa capacité de stabilisation des contacts inter-cellulaires entre lymphocytes T et cellules présentatrices d’antigène, au niveau de la synapse immunologique. Ces observations suggèrent ainsi que la PrPc pourrait avoir un rôle clé de stabilisateur de l’adhérence cellulaire en interagissant avec des protéines de la matrice extracellulaire, des récepteurs impliqués dans l’adhérence cellulaire et/ou avec la PrPc exprimée par la cellule adjacente (Figure 2). Il apparaît également, au vu de ces données, que les fonctions de la PrPc pourraient se révéler particulièrement importantes dans des situations pathologiques comme lors d’un stress cellulaire, de pathologies inflammatoires ou infectieuses. Il est maintenant envisageable que les données récentes concernant les fonctions normales de la PrPc puissent conduire, en améliorant notre compréhension des mécanismes moléculaires responsables des maladies à prion, à l’élaboration de stratégies thérapeutiques pour ces maladies.

thumbnail Figure 2.

Représentation schématique des interactions impliquant la PrPc dans l’adhérence cellulaire. 1. Adhérence cellule-matrice extracellulaire. La PrPc (vert) peut interagir directement avec des protéines de la matrice extracelullaire (A) comme la laminine ou des récepteurs de protéines de matrice (rouge, B) comme le précurseur et différentes isoformes du récepteur non-intégrine de la laminine (LRP/LR) et contribuer à l’adhérence cellulaire sur le subtratum. 2. Adhérence cellule-cellule. Au sein de microdomaines lipidiques, la PrPc (vert) peut interagir (A, B) ou colocaliser (C) avec des récepteurs trans-membranaires ou des molécules d’adhérence (orange) comme la molécule d’adhérence neuronale NCAM (A, B) ou endothéliale PECAM-1 (C) ; l’interaction avec la molécule d’adhérence pouvant se faire entre deux cellules adjacentes (interaction en trans, A) ou à la surface d’une même cellule (interaction en cis, B). De manière analogue à la majorité des molécules d’adhérence, la PrPc peut aussi former des interactions homophiles entre deux molécules exprimées sur des cellules adjacentes (C).

Remerciements

Cette étude a bénéficié du soutien financier du programme « GIS Infection à prion », de l’Institut National pour la Santé et la Recherche Médicale (INSERM), du Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), de l’Université Paris V, du Ministère de la Jeunesse, de l’Éducation nationale et de la Recherche et de la Fundaçao para a Ciencia e Tecnologia du Portugal.

Références

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Liste des tableaux

Tableau I.

Rôles de la PrPc dans la survie cellulaire.

Tableau II.

Partenaires de la PrPc associés à l’adhérence cellulaire. Dans les cas notés (s), la fonction cellulaire ou le mécanisme associé est seulement suggérée.

Liste des figures

thumbnail Figure 1

Représentation schématique de la PrPc. La PrPc est une glycoprotéine (2 N-glycanes, triangles verts) ancrée à la membrane plasmique par une ancre glycosyl-phosphatidylinositol au niveau de microdomaines de type radeaux lipidiques (dégradé orange). Elle est constituée, dans sa partie C-terminale, de 3 hélices α (bleu) et de 2 petits feuillets β (rouge) et dans sa partie amino-terminale, d’une longue chaîne polypeptidique non structurée contenant une région répétée de 5 octapeptides (octarepeat domain, gris) capable de lier les ions Cu2+.

Dans le texte
thumbnail Figure 2.

Représentation schématique des interactions impliquant la PrPc dans l’adhérence cellulaire. 1. Adhérence cellule-matrice extracellulaire. La PrPc (vert) peut interagir directement avec des protéines de la matrice extracelullaire (A) comme la laminine ou des récepteurs de protéines de matrice (rouge, B) comme le précurseur et différentes isoformes du récepteur non-intégrine de la laminine (LRP/LR) et contribuer à l’adhérence cellulaire sur le subtratum. 2. Adhérence cellule-cellule. Au sein de microdomaines lipidiques, la PrPc (vert) peut interagir (A, B) ou colocaliser (C) avec des récepteurs trans-membranaires ou des molécules d’adhérence (orange) comme la molécule d’adhérence neuronale NCAM (A, B) ou endothéliale PECAM-1 (C) ; l’interaction avec la molécule d’adhérence pouvant se faire entre deux cellules adjacentes (interaction en trans, A) ou à la surface d’une même cellule (interaction en cis, B). De manière analogue à la majorité des molécules d’adhérence, la PrPc peut aussi former des interactions homophiles entre deux molécules exprimées sur des cellules adjacentes (C).

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