Accès gratuit
Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 23, Numéro 6-7, Juin-Juillet 2007
Page(s) 611 - 618
Section M/S revues
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/20072367611
Publié en ligne 15 juin 2007

© 2007 médecine/sciences - Inserm / SRMS

Les cellules souches fascinent les chercheurs par leur double capacité à produire des cellules spécialisées qui forment les différents organes, tout en s’autorenouvelant afin de maintenir un groupe de cellules souches [1]. Dans l’embryon précoce, les cellules souches sont dites pluripotentes, car chacune est capable de produire des cellules appartenant aux trois feuillets embryonnaires (endoderme, mésoderme et ectoderme). Au cours du développement, leurs potentialités et leur nombre se restreignent progressivement, de sorte que chez l’adulte, elles sont peu nombreuses, dispersées dans l’organisme et ne peuvent produire que quelques types de cellules au sein d’un tissu spécifique. Cependant, tout comme les cellules souches embryonnaires, les cellules souches adultes ont la capacité de s’autorenouveler. Elles jouent alors un rôle clé dans l’homéostasie tissulaire en remplaçant des cellules perdues par mort naturelle (apoptose) ou lésion au long de la vie de l’individu. La maîtrise du comportement de ces cellules souches offrirait ainsi la possibilité d’une source infinie de cellules capables de régénérer des tissus malformés, endommagés ou tout simplement âgés [2]. L’étude des cellules souches adultes est donc d’un intérêt médical majeur. Dans ce but, les chercheurs tentent de répondre principalement à deux types de questions : (1) comment identifier les cellules souches adultes ? Quelles sont les caractéristiques moléculaires, cellulaires et génétiques qui confèrent aux cellules souches leurs extraordinaires propriétés ? et (2) comment sont-elles régulées ? Quels sont les mécanismes qui gouvernent l’équilibre entre renouvellement et différenciation ?

Chez les mammifères, les cellules souches adultes sont rares, difficilement identifiables et généralement cachées dans un environnement cellulaire complexe, ce qui rend leur étude in vivo très difficile voire impossible [1]. Au contraire, chez la drosophile, les cellules souches de la lignée germinale (CSG), mâle ou femelle, sont bien caractérisées, leur environnement cellulaire est simple, et elles sont facilement observables et manipulables. Les outils génétiques puissants disponibles chez la drosophile, par exemple le système FLP/FRT (Encadré) [3], permettent de modifier génétiquement les CSG et les cellules somatiques environnantes. Il est également possible, à l’aide de lignées transgéniques exprimant des marqueurs cellulaires fluorescents, de filmer in vivo le comportement des CSG, ainsi que d’en isoler un nombre suffisant pour réaliser un profil de leur transcriptome à l’aide de puces à ADN [4, 5]. Ces avantages font des CSG de drosophile un modèle d’étude unique des cellules souches adultes, qui a permis de faire récemment de nombreuses avancées au niveau moléculaire, cellulaire et génétique.

Identification morphologique des cellules souches de la lignée germinale et de leur niche

Le contact entre cellules somatiques et cellules germinales est essentiel au maintien de la population souche germinale

Les drosophiles mâles et femelles produisent des gamètes tout au long de leur vie, grâce à la présence de cellules souches de la lignée germinale (CSG) [6]. Ces CSG sont facilement identifiables car elles sont situées à l’apex antérieur de l’ovaire et du testicule. Dans l’ovaire, deux à trois CSG sont intimement associées à des cellules somatiques appelées cellules de la coiffe (CC) ; à l’apex antérieur se trouvent les cellules du filament terminal (CFT) et en position plus postérieure les cellules du manteau intérieur (CMI) (Figure 1A). Dans le testicule, sept à neuf CSG se trouvent au contact direct des cellules du hub (CH), équivalentes aux cellules de la coiffe de la femelle (Figure 2A). Les divisions des CSG sont asymétriques car les deux cellules filles adoptent des destins cellulaires différents. La cellule fille qui reste au contact des CC chez la femelle ou des CH chez le mâle, deviendra une CSG, pérennisant ainsi le nombre de cellules souches, alors que la cellule fille la plus postérieure deviendra un cystoblaste chez la femelle (Figure 1A) ou un gonioblaste chez le mâle (Figure 2A). Ces deux précurseurs se différencieront ensuite en cystes et gamètes après plusieurs divisions mitotiques et méiotiques. La double capacité des CSG à se renouveler et à se différencier provient donc de cette aptitude à se diviser de manière asymétrique.

thumbnailthumbnail Figure 1.

Organisation de la niche des cellules souches germinales de l’ovaire chez Drosophila melanogaster. A. Schéma de la partie antérieure d’une ovariole, le germarium. Les follicules ovariens se mettent en place au sein du germarium qui est organisé en 4 régions : les régions 1, 2a, 2b et 3. A l’apex du germarium, deux à trois cellules souches germinales (CSG, rouge) sont associées à des cellules somatiques : directement en contact se trouvent les cellules de la coiffe (CC, jaune), plus antérieurement les cellules du filament terminal (CFT, marron), plus postérieurement les « cellules escortes » (CE, violet) et les cellules du manteau intérieur (CMI, vert). La CSG se divise asymétriquement en une CSG et un cystoblaste (CB, gris). Le cystoblaste est entouré de deux « cellules escortes ». Il subit quatre divisions synchrones dont la cytokinèse est incomplète, ce qui forme un cyste de 16 cellules germinales. En région 2a, les « cellules escortes » dégénèrent. Dans cette même region se trouvent les cellules souches somatiques (CSS, bleu foncé) qui donnent les cellules folliculaires (CF, bleu clair). En région 2b, le cyste est entouré par les cellules folliculaires. Enfin, en région 3, le follicule ovarien de stade 1 est formé, prêt à bourgeonner du germarium. B. Schéma des voies de signalisation impliquées dans le maintien et la différenciation des cellules souches germinales. La CSG (rouge) exprime des facteurs intrinsèques qui régulent son maintien et sa différenciation. Les gènes pumilio (pum) et nanos (nos) sont nécessaires au maintien des CSG alors que les gènes bag-of-marbles (bam) et benign gonial cell neoplasm (bcgn) favorisent la différenciation des CSG. La voie des microARN joue un rôle sur la division des CSG en régulant le cycle cellulaire de ces dernières. Des facteurs extrinsèques sont exprimés par les cellules du filament terminal (CFT, marron) et de la coiffe (CC, jaune) telles que les protéines Hedgehog (Hh), Decapentaplegic (Dpp) de la famille des BMP (bone morphogenetic protein), Piwi et Yb. Ces signaux extrinsèques concourent tous au maintien des CSG. Cependant, l’ensemble des facteurs extrinsèques ainsi que les interactions entre les différentes voies de signalisation ne sont pas tous encore connus. L’expression du gène bam, nécessaire à la différenciation en cystoblaste (CB, gris), est réprimée dans les CSG par les complexes Mad et Med. Le facteur de remodelage de la chromatine Iswi est impliqué dans la répression et l’activation de gènes à la suite de la signalisation Dpp. Les CSG sont maintenues proches des cellules somatiques composant la niche grâce à des jonctions cellulaires formées de DE-cadhérine, ce qui leur permet de recevoir les signaux émanant de la niche. L’apport nutritif intervient également dans la réponse du tissu ovarien : les peptides insuline-like (DILP) ont pu être mis en évidence comme régulant le taux de division des CSG.

thumbnail Figure 2.

Organisation de la niche des CSG du testicule chez Drosophila melanogaster. A. Schéma de la partie antérieure d’un testicule. À l’apex du testicule, sept à neuf cellules souches germinales (CSG, rouge) sont associées directement à des cellules somatiques, les cellules du hub (CH, jaune). La CSG se divise de façon asymétrique pour redonner une CSG ainsi qu’un gonioblaste (GB, gris). Ce gonioblaste subit quatre divisions synchrones à cytokinèse incomplète pour donner un cyste composé de 16 cellules germinales. Chaque gonioblaste et l’ensemble de sa descendance sont entourés de deux cellules résultant de la division des cellules souches somatiques (CSS, violet foncé) et appelées cellules progénitrices du cyste (CPC, violet). B. Schéma des voies de signalisation impliquées dans le maintien et la différenciation des cellules souches germinales chez le mâle. Les cellules du hub (CH, jaune) produisent les protéines Unpaired (Upd) et Decapentaplegic (Dpp) qui vont activer, dans les CSG (rouge), la voie JAK-STAT et la voie BMP respectivement. La voie des BMP réprime, dans la CSG et le gonioblaste (GB, gris clair), l’expression du gène bam via les complexes Mad et Med. Le gène bam est exprimé dans la spermatogonie (SPO, gris foncé). Afin de correctement recevoir ces signaux, les CSG sont maintenues proches des cellules somatiques composant la niche grâce à des jonctions cellulaires formées de DE-cadhérine. Dans la CSG, la DE-cadhérine forme un complexe avec les protéines APC1, APC2 et Cnn qui permettent l’orientation du fuseau mitotique assurant ainsi l’asymétrie de la division de la CSG. Les cellules progénitrices du cyste (CPC, violet) répriment l’identité de cellule souche pour induire celle de gonioblaste via la voie EGF.

Les cellules somatiques environnantes jouent un rôle fondamental dans cette asymétrie. Il existe en effet des jonctions, adhérentes et communicantes, entre les CSG et les cellules somatiques afin de maintenir une des cellules filles à leur contact qui conservera les caractéristiques de CSG [7, 8]. Pour preuve, l’absence de E- cadhérine, qui est le composant principal des jonctions adhérentes, entraîne le détachement des CSG de la niche, induisant ainsi leur perte par différenciation et donc la stérilité des mouches. Les jonctions adhérentes permettent aussi d’orienter les divisions des CSG selon l’axe antéro-postérieur en ancrant un des centrosomes au cortex antérieur. Une étude récente a montré que le centrosome ancré au cortex antérieur était toujours, chez le mâle, le centrosome présent originellement dans la CSG [9]. L’ancrage cortical s’effectue par le recrutement, au niveau de la jonction dans les CSG, des protéines adenomatous polyposis coli (APC) APC1, APC2 et de la centrosomine, ce qui aligne le fuseau mitotique de la CSG avec l’axe antéro-postérieur (Figure 2B), produisant ainsi une cellule fille antérieure qui reste au contact des cellules de la coiffe chez la femelle ou des cellules du hub chez le mâle [10]. La cellule postérieure, elle, se différencie au contact d’autres cellules somatiques, appelées chez le mâle cellules progénitrices du cyste (CPC), qui répriment l’identité cellule souche pour induire celle de gonioblaste par l’intermédiaire de la voie EGF (epidermal growth factor) [11, 12] (Figure 2B). Récemment, des cellules somatiques localisées de manière similaire ont été trouvées chez la femelle et ont été appelées cellules escortes (CE) [13] (Figure 1A). Leur fonction n’a cependant pas encore été déterminée.

Reprogrammation de cellules différenciées par les constituants de la niche germinale

L’importance de ce microenvironnement entourant les cellules souches a été reconnu dès 1978 par Schofield, qui, à l’époque, étudiait le microenvironnement médullaire des cellules souches hématopoiétiques, et proposa le terme de « niche » pour le décrire [14]. Le terme de niche s’applique aujourd’hui non seulement aux composants cellulaires du microenvironnement mais aussi aux signaux émis par les cellules qui le composent pour contrôler l’équilibre entre renouvellement et différenciation [15, 16]. Chez la drosophile, une des caractéristiques définissant la niche est la capacité de garder intactes ses propriétés de maintien des cellules souches même en leur absence. Ainsi, la preuve formelle de la présence d’une niche est la capacité d’un groupe de cellules à « reprogrammer » une cellule exogène en cellule souche. Une telle preuve a été récemment apportée pour l’ovaire et le testicule de drosophile. Tout d’abord, l’équipe d’Allan Spradling montra par analyse clonale que la demi-vie d’une CSG n’était que de 4 à 5 semaines alors que le nombre de CSG et la fertilité des femelles restent constants pendant toute leur vie [17]. Cette observation indique que les CSG doivent être remplacées naturellement par de nouvelles cellules souches. Quelle est leur origine ? En facilitant la perte partielle des CSG, les auteurs ont remarqué que la CSG voisine de celle qui était perdue se divisait alors perpendiculairement à l’axe antéro-postérieur. Il en résulte que la cellule normalement en situation postérieure lors d’une mitose classique orientée selon l’axe antéro-postérieur, occupait dans ce cas la place laissée vide par la CSG perdue (voir aussi [18]). Cette équipe a ensuite montré que cette cellule conservait les propriétés d’une CSG plutôt que de se différencier en cystoblaste, expliquant ainsi l’origine de ces nouvelles CSG. Les cellules somatiques à l’apex du germarium sont donc capables de reprogrammer un cystoblaste en CSG [19]. De manière encore plus spectaculaire, la même équipe a induit la différenciation de toutes les CSG en cystoblastes et cystes de 4, 8 ou 16 cellules, en surexprimant la protéine Bam (voir plus loin) [20]. Un tel traitement aurait dû provoquer la perte des CSG et une stérilité définitive ; or, 25 jours après l’induction, les femelles étaient redevenues fertiles. Les auteurs ont montré que cette restauration de la fertilité était due à la dé-différenciation de cellules germinales du cyste en CSG et ce, au contact des cellules somatiques antérieures [20]. Ce groupe de cellules est donc une véritable niche capable de reprogrammer des cellules fortement différenciées en CSG. Au cours de ces mêmes expériences, les auteurs ont remarqué que seules les cellules de la coiffe et du filament terminal restaient actives en l’absence de CSG, indiquant qu’elles sont les composants stables de la niche [21]. Chez le mâle, des expériences similaires ont montré que les cellules du hub formaient aussi une niche dans le testicule et que, non seulement elles étaient capables de maintenir des CSG mais aussi de reprogrammer des spermatogonies en CSG [22].

L’importance thérapeutique de ces résultats pourrait être considérable puisqu’ils montrent qu’il est possible de conférer à des cellules différenciées placées dans un environnement favorable, les propriétés de cellules souches. Or, les cellules différenciées représentent une source beaucoup plus importante de précurseurs potentiellement capables de repeupler des niches vidées à la suite de pathologies ou de traitements cytotoxiques. Il reste cependant à démontrer la généralisation de cette plasticité et son extrapolation aux vertébrés. Plus généralement, l’ovaire et le testicule de drosophile offrent la possibilité de comprendre le fonctionnement d’une véritable niche et ainsi d’étudier la régulation des cellules souches in vivo.

Régulation des cellules souches : facteurs intrinsèques et extrinsèques

Comme souvent chez la drosophile, l’étude des CSG a été rendue possible grâce à l’obtention de lignées mutantes affectant leur régulation. L’analyse clonale de ces mutations à l’aide du système FLP/FRT (Encadré) a ensuite permis de déterminer si la fonction des gènes correspondants était requise dans les CSG (facteurs intrinsèques) ou dans les cellules somatiques de la niche (facteurs extrinsèques).

Facteurs intrinsèques et contrôle de la traduction

Dans les mutants pumillio (pum) et nanos (nos), les femelles ne produisent que quelques œufs avant de perdre toutes leurs cellules germinales, indiquant que les CSG présentes chez la jeune femelle se sont toutes différenciées. Pumillio et Nanos sont donc nécessaires au renouvellement des CSG (Figure 1B). De plus, Pum et Nos ne fonctionnent que dans la lignée germinale en se liant à certains ARNm pour réprimer leur traduction [2325]. Ces résultats indiquent donc que le renouvellement des CSG est contrôlé au moins en partie au niveau traductionnel par des facteurs intrinsèques.

Une deuxième classe de facteurs intrinsèques est, à l’inverse, nécessaire à la différenciation des CSGs. Les germariums des femelles mutantes pour le gène bag-of-marbles (bam) ou benign gonial cell neoplasm (bgcn) peuvent accumuler jusqu’à une centaine de CSG ou pseudo-CSG, qui sont incapables de se différencier en cystoblastes prouvant ainsi que ces gènes sont nécessaires à la différenciation des CSG [26]. La surexpression de Bam, chez le mâle ou la femelle, entraîne au contraire une perte des CSG en forçant leur différenciation [27]. Bam est donc aussi suffisant pour la différenciation des CSG (Figures 1B, 2B). Bien que Bam et Bgcn possèdent, comme Pum et Nos, des domaines de liaison aux ARNm, leur fonction moléculaire reste encore incomprise [28, 29].

Plus récemment, un rôle de la voie des microARN (miARN, inhibiteurs de la traduction) sur la division des CSG a pu être mis en évidence [30]. La perte de fonction dans les CSG du gène dicer-1 (dcr-1), qui est l’enzyme clé de la synthèse des miARN, entraîne une forte diminution du nombre de cystes produits. L’analyse des CSG mutantes pour dcr-1 montre que le nombre et l’identité des CSG ne sont que subtilement affectés [31, 32], mais que leur cycle cellulaire est fortement ralenti à la transition G1/S. De manière cohérente, dacapo, un inhibiteur de la cycline E, et donc de la transition G1/S, est une cible potentielle de ces miARN [30] (Figure 1B). En réprimant la traduction d’un inhibiteur de la cycline E, les miARN permettraient donc la transition G1/S des CSG, les engageant dans un processus de division conduisant à leur renouvellement et/ou à leur différenciation [30]. De manière intéressante, des souris mutantes pour l’homologue chez les mammifères du gène dcr-1 meurent très tôt durant l’embryogenèse et cette létalité est associée à une perte de leurs cellules souches.

En conclusion, nous connaissons encore peu de facteurs intrinsèques responsables de la régulation des CSG. Cependant, ceux qui ont été caractérisés ont un rôle essentiel dans la régulation traductionnelle, bien que les ARNm cibles demeurent largement inconnus. Il reste aussi à comprendre comment l’activité de ces facteurs pro- et anti-différenciation est coordonnée afin de maintenir l’équilibre entre renouvellement et différenciation. Des résultats récents révèlent un contrôle direct par les cellules de la niche via des facteurs extrinsèques.

Facteurs extrinsèques

Les cellules de la niche émettent des signaux sous forme de molécules diffusant dans l’espace extracellulaire et reçues par les cellules cibles. Jusqu’à présent, seuls des signaux favorisant le maintien des CSG ont été mis en évidence. En effet, la surexpression de ces signaux par la niche induit une prolifération excessive des CSG, alors que l’absence d’expression des récepteurs de ces signaux dans les CSG entraîne leur perte. Trois voies de signalisation ont été impliquées dans le maintien des CSG : (1) la voie des BMP (bone morphogenetic protein) ; chez la drosophile, les ligands sont Decapentaplegic (Dpp) et Glass bottom boat (Gbb) ; (2) la voie JAK-STAT (Janus-kinase signal transduction et activator of transcription) via le ligand Unpaired, le récepteur Domeless ainsi que les protéines cytoplasmiques Hopscotch et STAT92E chez la drosophile ; (3) la voie Hedgehog. Chez la femelle, Dpp est exprimé par les cellules de la coiffe et joue le rôle principal dans le maintien des CSG [33] (Figure 1B). Le rôle de la voie JAK-STAT est plus indirect, car elle contrôle les cellules escortes (nouvellement identifiées), qui à leur tour régulent les CSG [13]. Au contraire chez le mâle, le ligand Unpaired de la voie JAK-STAT est exprimé par les cellules du hub et joue un rôle prépondérant dans le maintien des CSG [34, 35] (Figure 2B). La voie Dpp a une influence plus mineure sur l’équilibre entre renouvellement et différenciation dans le testicule [28].

Le fonctionnement de la voie Dpp a été bien décrit dans l’ovaire, où l’on a identifié les principaux intermédiaires intervenant de la réception du signal à la régulation transcriptionnelle des gènes cibles. En effet, dans les CSG femelles, Dpp se lie aux récepteurs Punt et Thick vein (tkv), qui phosphorylent Mad. Mad ainsi activé se lie à Medea, provoquant la localisation du complexe dans le noyau, où il se fixe sur une séquence spécifique du promoteur de Bam pour inhiber directement sa transcription, maintenant de ce fait la CSG dans un état « souche » [36, 38]. À l’inverse, le cystoblaste, se trouvant loin des cellules de la niche, ne reçoit pas le signal Dpp. En conséquence, Mad n’est pas activé, Bam est transcrit, et la fonction de Pum/Nanos est inhibée, provoquant ainsi la différenciation des CSG en cystoblastes (Figure 1B). La régulation transcriptionnelle des CSG par la niche est aussi plus globale, puisqu’il a été montré récemment que des facteurs impliqués dans le remodelage de la chromatine, dont ISWI, étaient nécessaires au maintien des CSG et que ce processus dépendait en partie de la voie Dpp [39] (Figure 1B).

Le fonctionnement des autres signaux provenant de la niche tels que JAK-STAT, Hedgehog, le facteur nucléaire Piwi et la protéine cytoplasmique Yb, est à l’heure actuelle moins bien caractérisé et obscurci par une certaine redondance de leurs activités [4043] (Figures 1B, 2B). Un autre niveau de régulation des CSG a de plus été découvert récemment. En effet, il a été montré que l’apport nutritif du milieu contrôle le taux de divisions des CSG, par l’intermédiaire des peptides insuline-like (DILP) reconnus par le récepteur à l’insuline [44] (Figure 1B). Il existe donc une régulation systémique des CSG indépendante de la niche. Il reste cependant à comprendre comment toutes ces voies signalisation interagissent entre elles pour réguler l’équilibre entre renouvellement et différenciation [38].

Conclusions

L’identification des cellules constituant la niche, et des signaux qu’elles émettent a permis de relier directement l’influence du microenvironnement cellulaire au programme génétique intrinsèque des cellules souches de la lignée germinale. Les principes qui se dégagent de l’étude des CSG chez la drosophile ont de plus été généralisés à d’autres cellules souches, telles que les cellules souches hématopoïétiques ou épithéliales chez les mammifères. En effet, ces cellules souches sont ancrées à des cellules spécifiques qui émettent des signaux moléculaires identiques à ceux régulant les CSG tels que BMP, JAK-STAT, Hh ; ainsi que Wnt et Notch, qui eux n’ont pas encore été impliquées dans la régulation des CSG [45] (bien que récemment, un rôle de la voie Notch a pu être mis en évidence dans la formation de la niche [46], et en particulier dans une régulation des CSG sur le nombre de cellules composant la niche [47]). Les avantages du modèle drosophile ont donc permis de faire de rapides progrès dans l’identification et la compréhension des mécanismes qui contrôlent le comportement des cellules souches. Ces signaux ne sont cependant pas uniques à la régulation des cellules souches, puisqu’ils sont utilisés de nombreuses fois au cours du développement d’un organisme. Comment une cellule souche répond-elle alors de manière spécifique à ces signaux ? En d’autres termes, quels facteurs intrinsèques donnent à une cellule souche son identité ? Une stratégie possible pour répondre à ces questions est d’analyser le transcriptome (l’ensemble des transcrits) de plusieurs types de cellules souches et de comparer les éléments communs [4, 5]. De telles approches sont en cours de réalisation chez les mammifères et la drosophile, et il est à espérer que l’identité des cellules souches soit enfin révélée.

Remerciements

Nous remercions Jean-Antoine Lepesant et Pierre Fichelson pour leurs commentaires et leur relecture de cet article.

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Liste des figures

thumbnailthumbnail Figure 1.

Organisation de la niche des cellules souches germinales de l’ovaire chez Drosophila melanogaster. A. Schéma de la partie antérieure d’une ovariole, le germarium. Les follicules ovariens se mettent en place au sein du germarium qui est organisé en 4 régions : les régions 1, 2a, 2b et 3. A l’apex du germarium, deux à trois cellules souches germinales (CSG, rouge) sont associées à des cellules somatiques : directement en contact se trouvent les cellules de la coiffe (CC, jaune), plus antérieurement les cellules du filament terminal (CFT, marron), plus postérieurement les « cellules escortes » (CE, violet) et les cellules du manteau intérieur (CMI, vert). La CSG se divise asymétriquement en une CSG et un cystoblaste (CB, gris). Le cystoblaste est entouré de deux « cellules escortes ». Il subit quatre divisions synchrones dont la cytokinèse est incomplète, ce qui forme un cyste de 16 cellules germinales. En région 2a, les « cellules escortes » dégénèrent. Dans cette même region se trouvent les cellules souches somatiques (CSS, bleu foncé) qui donnent les cellules folliculaires (CF, bleu clair). En région 2b, le cyste est entouré par les cellules folliculaires. Enfin, en région 3, le follicule ovarien de stade 1 est formé, prêt à bourgeonner du germarium. B. Schéma des voies de signalisation impliquées dans le maintien et la différenciation des cellules souches germinales. La CSG (rouge) exprime des facteurs intrinsèques qui régulent son maintien et sa différenciation. Les gènes pumilio (pum) et nanos (nos) sont nécessaires au maintien des CSG alors que les gènes bag-of-marbles (bam) et benign gonial cell neoplasm (bcgn) favorisent la différenciation des CSG. La voie des microARN joue un rôle sur la division des CSG en régulant le cycle cellulaire de ces dernières. Des facteurs extrinsèques sont exprimés par les cellules du filament terminal (CFT, marron) et de la coiffe (CC, jaune) telles que les protéines Hedgehog (Hh), Decapentaplegic (Dpp) de la famille des BMP (bone morphogenetic protein), Piwi et Yb. Ces signaux extrinsèques concourent tous au maintien des CSG. Cependant, l’ensemble des facteurs extrinsèques ainsi que les interactions entre les différentes voies de signalisation ne sont pas tous encore connus. L’expression du gène bam, nécessaire à la différenciation en cystoblaste (CB, gris), est réprimée dans les CSG par les complexes Mad et Med. Le facteur de remodelage de la chromatine Iswi est impliqué dans la répression et l’activation de gènes à la suite de la signalisation Dpp. Les CSG sont maintenues proches des cellules somatiques composant la niche grâce à des jonctions cellulaires formées de DE-cadhérine, ce qui leur permet de recevoir les signaux émanant de la niche. L’apport nutritif intervient également dans la réponse du tissu ovarien : les peptides insuline-like (DILP) ont pu être mis en évidence comme régulant le taux de division des CSG.

Dans le texte
thumbnail Figure 2.

Organisation de la niche des CSG du testicule chez Drosophila melanogaster. A. Schéma de la partie antérieure d’un testicule. À l’apex du testicule, sept à neuf cellules souches germinales (CSG, rouge) sont associées directement à des cellules somatiques, les cellules du hub (CH, jaune). La CSG se divise de façon asymétrique pour redonner une CSG ainsi qu’un gonioblaste (GB, gris). Ce gonioblaste subit quatre divisions synchrones à cytokinèse incomplète pour donner un cyste composé de 16 cellules germinales. Chaque gonioblaste et l’ensemble de sa descendance sont entourés de deux cellules résultant de la division des cellules souches somatiques (CSS, violet foncé) et appelées cellules progénitrices du cyste (CPC, violet). B. Schéma des voies de signalisation impliquées dans le maintien et la différenciation des cellules souches germinales chez le mâle. Les cellules du hub (CH, jaune) produisent les protéines Unpaired (Upd) et Decapentaplegic (Dpp) qui vont activer, dans les CSG (rouge), la voie JAK-STAT et la voie BMP respectivement. La voie des BMP réprime, dans la CSG et le gonioblaste (GB, gris clair), l’expression du gène bam via les complexes Mad et Med. Le gène bam est exprimé dans la spermatogonie (SPO, gris foncé). Afin de correctement recevoir ces signaux, les CSG sont maintenues proches des cellules somatiques composant la niche grâce à des jonctions cellulaires formées de DE-cadhérine. Dans la CSG, la DE-cadhérine forme un complexe avec les protéines APC1, APC2 et Cnn qui permettent l’orientation du fuseau mitotique assurant ainsi l’asymétrie de la division de la CSG. Les cellules progénitrices du cyste (CPC, violet) répriment l’identité de cellule souche pour induire celle de gonioblaste via la voie EGF.

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