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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 23, Numéro 6-7, Juin-Juillet 2007
Page(s) 583 - 585
Section Nouvelles
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/20072367583
Publié en ligne 15 juin 2007

De l’échelle tissulaire à l’échelle moléculaire, l’activation des voies de transduction d’un signal mécanique tend à devenir un champ de recherche aujourd’hui incontournable. Ce domaine a connu un essor particulier au cours des années 1990 lors de la publication des premiers travaux ayant permis de montrer l’existence de gènes dont une région promotrice est mécanosensible (shear stress responsive elements), comme PDGF-B (platelet-derived growth factor B), surexprimé en réponse aux flux hémodynamiques baignant les cellules endothéliales vasculaires [1].

Gènes mécanosensibles

Les premiers gènes mécanosensibles découverts ont été des gènes de « réponse à un stress mécanique  », au sens où ils fonctionnent de manière à adapter la structure du tissu à son environnement mécanique, par exemple en le renforçant par le déclenchement de divisions cellulaires, ou par l’expression de protéines composants le cytosquelette [2, 3]. Dans ce cadre, on a mis en évidence qu’un certain nombre de facteurs de transcription, dont NF-κB, étaient sensibles aux contraintes mécaniques, dans ce cas leur translocation nucléaire est induite mécaniquement [4].

Si l’activation mécanique de voies de signalisation peut donc mener parfois jusqu’à la transcription de gènes, il doit exister, au cours du processus, une étape permettant de convertir un signal mécanique en signal biochimique : la mécanotransduction. L’identification de capteurs et transducteurs mécaniques moléculaires de la cellule constitue aujourd’hui l’une des grandes questions suscitées par ce champ d’investigation.

Certains mécanismes sont connus : ainsi les déformations membranaires peuvent entraîner l’ouverture de canaux ioniques [5], permettant ainsi de modifier la concentration calcique à l’intérieur du cytoplasme, ou la modulation mécanique de l’internalisation cellulaire par endocytose de protéines-signal modulant en aval l’activation de voies de signalisation [6]. D’autres commencent à être évoqués comme le changement de conformation mécanique direct d’une protéine, transmembranaire ou non, déclenchant l’initiation d’une voie de signalisation [7]. Dans ce cas, la transduction du signal mécanique s’effectue directement au niveau de la protéine par un changement de son activité enzymatique. Mais la recherche expérimentale de tels capteurs reste plus que jamais une question d’actualité.

Activation de P130Cas par les déformations cellulaires

Yasuhiro Sawada, Michael Sheetz et leurs collaborateurs ont publié récemment dans la revue Cell une série d’expériences indiquant que la protéine p130Cas est directement activable en réponse aux déformations que subit la cellule [8]. p130Cas appartient à la famille des substrats de la kinase Src qui intervient au niveau des complexes focaux d’adhésion. En attachant in vitro la partie substrat (CasSD) de p130Cas à des membranes déformables en latex, les auteurs ont pu mettre en évidence que le niveau de phosphorylation du domaine substrat CasSD était corrélé au niveau d’extension de la molécule. Le niveau d’extension a été mesuré par échange de domaine amino-terminal de la YFP (yellow fluorescent protein) insérées entre les deux extrémités de CasSD biotinylée. Le niveau de phosphorylation a été mesuré à l’aide d’anticorps pCAs-165 et pCas-410 reconnaissant les sites spécifiques de phosphorylation de CasSD.

thumbnail Figure 1.

Activation mécanique de la phosphorylation de la protéine du complexe d’adhérence focale Cas par Src en réponse à son étirement mécanique local, induisant l’activation de Rap1. SH3 : domaine amino-terminal de Cas ; FAK : focal adhesion kinase ; SB : domaine de p130Cas ; C3G : guanine nucleotide exchange factor (se lie à p130Cas) ; SFK : Src family kinases.

Ensuite, des expériences ex vivo de marquage immunofluorescent montrent que l’anticorps pCas-165 se localise dans la cellule aux endroits où p130Cas est dépliée (forme allongée reconnue par l’anticorps spécifique αCas1). Enfin, le silencing de Cas réduit l’activité de Rap1 qui est connue pour être dépendante de l’étirement cellulaire. Les auteurs en concluent que p130Cas est un senseur mécanique primaire, dont la conformation mécaniquement étirée favorise l’activation par Src, sans que Src ne soit mécaniquement activé.

L’observation in vitro de l’activation mécanique directe d’une protéine était une étape attendue dans le domaine, et prouve aujourd’hui concrètement l’existence de capteurs mécaniques moléculaires, véritables transducteurs de signaux de nature physique en signaux de nature biochimique. À l’interface entre les propriétés physiques macroscopiques du vivant, et les propriétés biochimiques des molécules, ces capteurs jouent probablement un rôle clé dans l’interaction et le couplage réciproque entre le phénotype mécanique des tissus et cellules (forme cellulaire, morphogenèse pluricellulaire, flux hydrodynamiques) et l’état d’expression ou d’activation du génome et du protéome (fonction physiologique, différenciation cellulaire, organisation tissulaire) [9].

Interrogations

L’étude de ce couplage mécano-biochimique reste pour autant un domaine où subsistent beaucoup de questions. Se pose tout d’abord celle de la spécificité des réponses protéiques aux contraintes mécaniques. En effet, si les auteurs trouvent que, dans les cellules humaines embryonnaires de rein, p130Cas est activable mécaniquement sans activation de Src, d’autres ont récemment observé une réponse mécaniquement induite de Src dans des fibroblastes d’embryons de souris [10]. Il y a donc fort à parier que, en fonction du contexte cellulaire, nombre de protéines sont mécaniquement activables, dans la mesure ou elles sont susceptibles de changer de conformation en interagissant mécaniquement avec une structure de la cellule (membrane, cytosquelette, jonctions cellulaires). Une réponse aussi globale et non spécifique pourrait peut-être précisément être la condition permettant au génome ou protéome de distinguer la nature mécanique du signal reçu de la nature biochimique d’autres signaux spécifiques. Mais comment imaginer la possibilité de réponse spécifique de la cellule à de telles activations non spécifiques ? La solution réside peut-être dans le fait que la contrainte mécanique seule ne permet pas une réponse fonctionnelle, et doit toujours être doublée d’un effecteur biochimique spécifique, rendant ou non la cellule compétente pour répondre, c’est-à-dire filtrant le signal mécanique. Ici, la présence de Src est bien requise pour la réponse de p130Cas. Dans d’autres cas, la présence de ligands spécifiques est requise [6].

L’autre interrogation reste la fonction physiologique associée à de tels processus de signalisation mécanique, in vivo. Au-delà des réponses à un stress hydrodynamique, le rôle des flux hémodynamiques dans les processus d’organogenèse est connu depuis longtemps, mais reste à les disséquer sur le plan moléculaire [11, 12]. Par ailleurs la mise en évidence, au cours du développement embryonnaire précoce, de processus d’induction mécanique d’expression de gènes du développement par les mouvements morphogénétiques pose la question de l’existence d’un contrôle-qualité de l’état de l’élaboration de la morphologie physique de l’embryon par le génome, maître d’œuvre du développement embryonnaire [9]. Il se peut même que les signaux mécaniques facilitent une communication rapide et de longue portée entre domaines de différenciation distants. Enfin, l’importance grandissante des signaux mécaniques dans la régulation de processus embryogénétiques ou organogénétiques pose nécessairement la question de leur rôle potentiel dans la dérégulation des processus morphogénétiques, conduisant à des développements pathologiques.

Références

  1. Resnick N, Collins T, Atkinson W, et al. Platelet-derived growth factor B chain promoter contains a cis-acting fluid shear-stress-responsive element. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90 : 4591–5. (Dans le texte)
  2. Meyer CJ, Alenghat FJ, Rim P, et al. Mechanical control of cyclic AMP signalling and gene transcription through integrins. Nat Cell Biol 2000; 2 : 666–8. (Dans le texte)
  3. Davies PF. Flow-mediated endothelial mechanotransduction. Physiol Rev 1995; 75 : 519–60. (Dans le texte)
  4. Resnick N, Yahav H, Shay-Salit A, et al. Fluid shear stress and the vascular endothelium: for better and for worse. Prog Biophys Mol Biol 2003; 81 : 177–99. (Dans le texte)
  5. Corey DP, Hudspeth AJ. Ionic basis of the receptor potential in a vertebrate hair cell. Nature 1979; 281 : 675–7. (Dans le texte)
  6. Rauch C, Brunet AC, Deleule J, Farge E. C2C12 myoblast/osteoblast transdifferentiation steps enhanced by epigenetic inhibition of BMP2 endocytosis. Am J Physiol Cell Physiol 2002; 283 : C235–43. (Dans le texte)
  7. Katsumi A, Orr AW, Tzima E, Schwartz MA. Integrins in mechanotransduction. J Biol Chem 2004; 279 : 12001–4. (Dans le texte)
  8. Sawada Y, Tamada M, Dubin-Thaler BJ, et al. Force sensing by mechanical extension of the Src family kinase substrate p130Cas. Cell 2006; 127 : 1015–26. (Dans le texte)
  9. Brouzes E, Farge E. Interplay of mechanical deformation and patterned gene expression in developing embryos. Curr Opin Genet Dev 2004; 14 : 367–74. (Dans le texte)
  10. Wang Y, Botvinick EL, Zhao Y, et al. Visualizing the mechanical activation of Src. Nature 2005; 434 : 1040–5. (Dans le texte)
  11. Hove JR, Koster RW, Forouhar AS, et al. Intracardiac fluid forces are an essential epigenetic factor for embryonic cardiogenesis. Nature 2003; 421 : 172–7. (Dans le texte)
  12. Serluca FC, Drummond IA, Fishman MC. Endothelial signaling in kidney morphogenesis: a role for hemodynamic forces. Curr Biol 2002; 12 : 492–7. (Dans le texte)

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Liste des figures

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Activation mécanique de la phosphorylation de la protéine du complexe d’adhérence focale Cas par Src en réponse à son étirement mécanique local, induisant l’activation de Rap1. SH3 : domaine amino-terminal de Cas ; FAK : focal adhesion kinase ; SB : domaine de p130Cas ; C3G : guanine nucleotide exchange factor (se lie à p130Cas) ; SFK : Src family kinases.

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