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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 23, Numéro 3, Mars 2007
Page(s) 327 - 332
Section Forum
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/2007233327
Publié en ligne 15 mars 2007

© 2007 médecine/sciences - Inserm / SRMS

La diffusion des tests génétiques fait, dans la littérature, l’objet de prises de position contrastées. Certains auteurs considèrent que la révolution génétique est en marche et prédisent que, dans un avenir proche, tout ou partie de la population bénéficiera systématiquement de tests de dépistage génétique [1, 2]. D’autres, s’appuyant sur l’analyse des valeurs prédictives actuellement observées pour la majorité de ces tests, sont plus prudents, pour ne pas dire réservés [3, 4].

La mise au point d’outils performants de biologie moléculaire doit-elle être considérée comme l’équivalent de l’invention du microscope qui a facilité et accompagné le développement de la médecine anatomo-clinique ? S’agit-il d’une révolution de même ampleur permettant de redéfinir les maladies avec un nouvel outil de classification, et d’ouvrir ainsi la voie à une médecine prédictive porteuse de progrès sanitaires majeurs ? Assiste-t-on à une véritable révolution médicale, tant technologique que conceptuelle, le passage d’un paradigme anatomique et histologique vers un paradigme moléculaire ?

Pour répondre à ces questions, il est indispensable de connaître d’une part, la quantité d’information que ces tests sont susceptibles de fournir indépendamment des autres outils d’évaluation diagnostique, pronostique ou de dépistage ; et d’autre part, la capacité qu’auront les médecins, à partir de ces informations supplémentaires, de modifier dans un sens favorable les trajectoires de santé des individus - augmenter l’espérance de vie, réduire la morbidité… Il est cependant évident que la diffusion d’une innovation comme celle que constituent les tests génétiques, ne dépend pas exclusivement de leurs caractéristiques techniques et de leur apport potentiel à la pratique clinique. Des considérations extra-médicales, qualitatives, comme les questions éthiques et d’acceptabilité sociale, les contraintes économiques et les stratégies industrielles, interfèrent inévitablement avec l’étendue et les modalités de cette diffusion [5].

Dans une première partie de cet article, en nous appuyant sur l’exemple de la cancérologie, nous définissons les champs d’applications possibles des tests génétiques qui pourraient être réalisés, en distinguant les circonstances où ces analyses seraient proposées. Nous discutons dans une deuxième et troisième partie les critères médico-scientifiques pouvant permettre de classer ces tests en fonction de leur utilité attendue, et les outils de régulation qui seraient mieux adaptés à un contrôle social efficace de leur diffusion.

Quels tests génétiques, dans quelles circonstances, pour quels objectifs ? une diversité d’applications

Pour comprendre la finalité et l’utilité attendues des tests génétiques en cancérologie, il convient de réaliser une première distinction entre les analyses des gènes de la personne, qui prédisent partiellement le futur de celle-ci, et les analyses des gènes de la tumeur, qui prédisent partiellement le futur de la tumeur.

L’histoire naturelle de la maladie cancéreuse permet de définir plusieurs moments où ces tests peuvent ou pourraient être réalisés.

Identifier les personnes à haut risque de cancer avant l’apparition de la maladie

Ces analyses génétiques sont réalisées à partir de prélèvements de cellules constitutionnelles, le plus souvent des lymphocytes sanguins. Il s’agit d’estimer le niveau de risque qu’une personne soit atteinte d’un cancer donné (sein, côlon, thyroïde…) avant un âge donné.

Pour justifier la réalisation de ces analyses, il faut connaître l’impact des stratégies de prise en charge de ces personnes à haut risque sur l’espérance de vie [6], la qualité de vie [7], voire le coût supplémentaire par année de vie sauvée [8]. Ces paramètres synthétisent au moins deux grandes catégories de données : le risque d’être atteint par la maladie et la capacité médicale à modifier l’histoire naturelle de celle-ci chez les personnes identifiées comme à risque, par l’amélioration de la surveillance et du dépistage précoce (mammographies, coloscopies, IRM de dépistage, etc.) et/ou par des interventions médicalisées de prévention (chirurgie prophylactique, chimioprévention).

Dépister précocement un cancer à son début chez des personnes asymptomatiques ou peu symptomatiques

La nature des prélèvements biologiques à partir desquels des tests génétiques visant cet objectif de dépistage ou de diagnostic précoces pourraient être réalisés est très variée. On peut citer les prises de sang proposées pour dépister le cancer de l’ovaire [9] ou de la prostate [10], l’analyse de selles pour le cancer du côlon [11], de liquide d’aspiration bronchique ou des crachats pour le cancer du poumon [12], d’urines pour le cancer de la vessie [13] voire de liquide séminal pour le cancer de la prostate [14]. Les analyses génétiques viennent ici souvent s’ajouter aux outils de dépistage déjà existants et leur place dans les stratégies optimales de dépistage et de diagnostic demande à être définie en tenant compte aussi de ces autres outils.

Améliorer la phase diagnostique

Dans le cas des cancers, le diagnostic positif demeure à ce jour toujours réalisé par un examen d’anatomo-pathologie. Des tests génétiques permettent néanmoins de mieux caractériser un cancer : c’est le cas classique des leucémies dont la classification bénéficie déjà des apports de la biologie moléculaire avec le remplacement de la classification French-American-British (FAB) des leucémies aiguës myéloïdes [15] par celle de l’Organisation Mondiale de la Santé [16] qui intègre les données génétiques en créant de véritable entités définies par la présence d’anomalies cytogénétiques ou moléculaires. Cette émergence de la biologie moléculaire comme outil de classification diagnostique concerne également certaines tumeurs solides telles que les gastrointestinal stromal tumors (GIST) dont la classification s’appuie désormais sur l’identification des gènes c-KIT et PDGFR (platelet-derived growth factor receptor)[17]. Certains auteurs défendent l’idée d’une systématisation des tests génétiques pour requalifier le diagnostic des cancers [18], et une telle approche a été récemment proposée dans le cas de la maladie de Burkitt [19].

Il est aussi envisageable que des tests génétiques contribuent à ce que l’on pourrait désigner comme un diagnostic étiologique visant à établir une causalité entre telle exposition à un facteur de risque et l’occurrence d’un cancer donné (ce qui serait particulièrement utile pour la reconnaissance de certains cancers d’origine professionnelle). Ce type d’approche a été développé autour du type de mutations de p53 observé dans certaines tumeurs [20], par exemple pour les cancers du foie (exposition à l’aflatoxine B1 et mutations au niveau du codon 249). D’autres gènes sont proposés en particulier pour le cancer du rein, où la fréquence des mutations somatiques observées serait dépendante des circonstances étiologiques [par exemple, la mutation C → T du nucléotide 454 du gène VHL (von Hippel-Lindau) serait associée à une exposition au trichloréthylène] [21].

Mieux choisir et mieux suivre la thérapeutique

La thérapeutique est le domaine d’application des tests génétiques qui connaît actuellement le développement le plus rapide en cancérologie [22]. L’évaluation du pronostic carcinologique peut désormais se fonder sur des corrélations génotype-phénotype [23] ou sur le profil génétique des tumeurs [24]. De manière plus directe, la prédiction d’une réponse thérapeutique peut désormais s’appuyer sur des analyses génétiques somatiques [25]. Ces analyses doivent être réalisées en début de traitement pour l’orienter, mais peuvent être répétées en raison de la possibilité d’acquisition secondaire d’un phénotype spécifique [26]. Des tests génétiques pourraient également être réalisés pour assurer le suivi du traitement et juger de son efficacité comme dans le cancer du sein [27].

Si le choix initial de la thérapeutique est fondé sur son efficacité attendue, il peut également dépendre de la prédiction d’effets secondaires plus ou moins importants [28]. Cette prédiction des effets secondaires peut être fondée sur des analyses génétiques constitutionnelles. Un exemple classique est celui de la toxicité de la 6-mercaptopurine utilisée dans le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques, avec des différences très importantes concernant le risque de complications selon le « terrain » génétique des personnes [29]. Plus récemment, la Food and Drug Administration américaine1 a approuvé l’utilisation de tests génétiques pour prédire les effets secondaires (et donc améliorer la sécurité d’administration) de l’Irinotecan utilisé dans la chimiothérapie du cancer du côlon [30].

À terme, on peut imaginer un recours aux tests génétiques à toutes les étapes de la prise en charge médicale d’un cancer donné, une même personne bénéficiant de différents tests à différents moments. Un test constitutionnel permettrait par exemple d’identifier un individu à risque élevé de cancer du côlon. Ce même individu pourrait se voir proposer régulièrement des tests de dépistage de ce cancer par une analyse des selles à la recherche de gènes mutés. En cas de découverte de cancer, les analyses génétiques de la tumeur permettraient d’orienter le traitement en y incluant des tests de pharmacogénétique prédisant les effets secondaires de certaines des molécules envisageables pour une chimiothérapie. On peut enfin envisager, pour ce patient virtuel, l’équivalent de tests de surveillance périodique à la recherche d’apparition ou de réapparition de micro-métastases.

Le marché potentiel des tests génétiques est donc considérable en cancérologie et leur diffusion peut incontestablement se réclamer d’un potentiel d’amélioration de la prise en charge, allant notamment dans le sens de son individualisation [31]. Pour autant, il n’est pas toujours de l’intérêt du patient, de celui du clinicien, ou plus largement de la santé publique et de la société de faire forcément tout ce qui est techniquement possible. Faire le tri, dans l’ensemble des techniques innovantes potentielles, entre celles dont la diffusion est globalement souhaitable et celles dont la diffusion devrait être limitée voire rejetée, constitue même, pour certains spécialistes de bioéthique, la question centrale du futur [32].

Quels critères pour juger de la validité des tests génétiques ? D’inévitables tensions

La méthode dite « ACCE »[33], initialement appliquée au diagnostic prénatal, consiste en une série de questions (44 en tout) qui sont censées permettre de porter un jugement sur l’utilité des tests. Ce modèle peut être considéré comme une approche séquentielle, comportant quatre phases :

  • Estimer la validité analytique (« A »).

  • Estimer la validité clinique (« C »).

  • Estimer l’utilité clinique (« C »).

  • Définir les question éthiques, légales et sociales (« E »).

La validité analytique consiste à se demander si le test mesure réellement ce qu’il est censé mesurer. Cette validité se mesure à deux niveaux différents : premièrement le test, en théorie, a-t-il une validité analytique (efficacy) et deuxièmement tous les laboratoires qui réalisent ces analyses ont-ils la même efficacité (effectiveness) ? Concernant ce dernier point, les procédures de contrôle de qualité peuvent donner la réponse à cette question mais peuvent révéler une complexité particulière en matière de standardisation des procédures en biologie moléculaire.

Concernant le premier point, Ioannidis et al. [34] avaient analysé la validité des études d’associations entre tests génétiques et incidence ou prévalence d’une pathologie. Il apparaissait que les résultats des premières études génétiques n’étaient que faiblement corrélés avec les études ultérieures. Plusieurs facteurs peuvent concourir à cette non reproductibilité des premiers résultats [35]. Les populations testées peuvent être différentes [36]. Les échantillons de patients à partir desquels les études sont réalisées ne sont pas toujours représentatifs. Une autre raison majeure du manque de fiabilité des études réside dans le nombre de gènes testés qui est supérieur au nombre de cas étudiés. Il existe donc un risque important de liens ou de classifications statistiques construites et ainsi non reproductibles [37].

La validité clinique consiste pour les différentes pathologies concernées à estimer les valeurs prédictives positives (probabilité d’être atteint d’un cancer du sein s’il existe une mutation BRCA1 par exemple) et négatives (probabilité d’être indemne de cancer du sein en cas d’absence de mutation). Par exemple, pour un test réalisé en population portant sur une femme sans antécédents familiaux significatifs de cancer du sein ou de l’ovaire, l’identification d’une mutation BRCA accroît la probabilité d’être atteint d’un cancer du sein d’une fourchette allant de 8% à 10% à un risque estimé entre 40 et 60 % (valeur prédictive positive). À l’inverse, en cas de test négatif, la probabilité d’être atteint passe de 8 %-10 % à une valeur située entre 7,9 % et 9,9 % (valeur prédictive négative). Un test positif (situation très rare de l’ordre de 1/500) modifie donc de manière importante l’estimation du niveau de risque, alors qu’un test négatif (situation de très loin la plus fréquente) n’a pratiquement aucun impact.

L’utilité clinique se distingue de la précédente en ce qu’elle s’interroge sur les modifications du risque que l’on peut espérer obtenir par des interventions d’amont (dépistage adapté, prévention, chirurgie prophylactique). Cet impact peut être mesuré par des indicateurs comme la modification de l’espérance de vie (qui en principe doit tenir compte des co-morbidités attendues dans la population cible).

L’importance de cet impact dépend de nombreux facteurs, à commencer par l’efficacité théorique (efficacy) des interventions comme l’on peut l’observer dans des conditions quasi idéales (expérience/expertise des intervenants, qualité du matériel, procédures de contrôle, motivation des personnes). Par la suite il convient d’évaluer l’efficacité réelle (effectiveness [38]) observée lors de la diffusion des tests en pratique courante. Mais, d’autres facteurs sont susceptibles d’influer : l’acceptabilité initiale par les populations cibles et leur adhésion à des procédures diagnostiques de surveillance qui s’étendent parfois sur toute une vie, l’accessibilité, les coûts (pour les patients comme pour les financeurs) et les risques iatrogènes induits.

Comment prendre en compte les dimensions économiques, sociales et culturelles de la diffusion des tests génétiques ? Le défi de la complexité

Des facteurs économiques et socioculturels interfèrent avec la diffusion des tests génétiques à tous les stades de leur mise en œuvre.

Accès aux tests et à leurs résultats

Pour les tests génétiques somatiques réalisés sur des cellules tumorales, les conditions d’accès aux résultats et de respect du secret médical ne diffèrent pas de celles de n’importe quel outil diagnostic ou pronostic traditionnel. Il faut néanmoins informer les médecins cancérologues de l’utilité et des indications de ces tests.

En revanche, pour les test constitutionnels, le problème est plus complexe puisqu’il existe de sérieux enjeux en matière de confidentialité individuelle des données. Deux étapes doivent être franchies. Savoir que l’on est à risque d’être à risque nécessite la connaissance de l’histoire familiale, ou parfois de manière encore plus précise de l’existence d’une mutation délétère chez un des apparentés [39]. Ces transferts d’informations dans une famille soulèvent de nombreuses difficultés [40] et posent des problèmes éthiques et légaux [41]. Ce sujet est suffisamment important pour que le Code de Santé Publique prévoie, depuis le 6 août 2004 (article L1131-1), une nouvelle procédure dite « de l’information à caractère familial » qui permet à un patient d’informer sa famille d’un risque génétique par l’intermédiaire d’un tiers médical. Une fois l’information familiale connue par la personne (j’appartiens peut-être à une famille à risque), il faut qu’elle puisse être orientée vers des consultations d’oncogénétique. Grâce au financement obtenu depuis 2004 dans le cadre du Plan Cancer, celles-ci couvrent désormais l’ensemble du territoire français.

Acceptabilité individuelle de la réalisation des tests

Les taux d’acceptation des tests constitutionnels par les personnes concernées sont contrastés entre les pathologies et pour une même pathologie, entre les individus [42]. D’une manière générale, les études qui portent sur une acceptabilité déclarée dans des questionnaires, l’estiment très élevée [43]. Il convient néanmoins d’être extrêmement prudent quant à la généralisation de ces données, souvent obtenues aux États-Unis, dans d’autres contextes culturels ou économiques et surtout tenir compte des différences entre intention exprimée dans une enquête et comportement effectif d’acceptation et de réalisation des tests [44].

Impact psychologique de la réalisation des tests

Une récente métaanalyse des études sur l’impact psychologique des consultations d’oncogénétique aboutit à des conclusions très favorables. Elle note une augmentation des connaissances des consultants après réalisation des tests, sans effets psychologiques négatifs majeurs [45]. Cette conclusion doit cependant être nuancée car cette absence d’impact psychologique délétère est une notion statistique moyenne ne préjugeant pas de certaines situations individuelles parfois douloureuses, ni du fait que ces données reflètent pour l’essentiel les pratiques de centres spécialisées où existe, en parallèle de la consultation médicale, une prise en charge psychologique codifiée et significative.

Impact social et risques de discrimination

Face au développement rapide des tests génétiques, la législation française s’est déjà adaptée. La Loi 2002-303 du 4 mars 2002 l’exprime avec clarté : « nul ne peut faire l’objet de discriminations en raison de ses caractéristiques génétiques». La loi énonce également que les assurances « ne doivent pas tenir compte des résultats de l’examen des caractéristiques génétiques d’une personne… même si ceux-ci leur sont transmis par la personne concernée ou avec son accord ». L’argument du respect de la liberté des individus à faire état d’une absence de risque génétique pour négocier de meilleurs contrats (et de moindres primes d’assurance) n’a donc pas été considéré comme recevable par le législateur. Nous avions d’ailleurs montré, avec d’autres, qu’en l’état actuel des risques génétiques pouvant être identifiés précocement, cet argument n’avait guère de validité économique [46]. Pour autant, la diffusion d’un nombre croissant de tests de susceptibilité génétique ne peut manquer d’entretenir des représentations différentielles entre les personnes « normales » et les porteurs d’un risque génétique. Ces représentations sont susceptibles, ouvertement ou inconsciemment, d’alimenter des discriminations, ceci d’autant plus que les facteurs génétiques seraient plus fréquents dans certains groupes déjà vulnérables pour d’autres raisons (appartenance ethnique notamment). De même, si les apports dans le domaine thérapeutique des tests pharmaco-génomiques peuvent médicalement être considérés comme des informations diagnostiques comme les autres, permettant par exemple d’affiner la probabilité de réponse à telle chimiothérapie, il n’en découle pas forcément que ces informations soient neutres pour la subjectivité des patients concernés, notamment pour ceux qui seront classifiés comme mauvais répondeurs aux traitements a priori les plus performants et à l’inverse, ceux qui seraient bons répondeurs à des traitements standard moins intensifs qu’une partie de l’arsenal thérapeutique disponible.

Impact financier de la diffusion des tests

En retenant un coût moyen de 500 Euros par analyse de gène - le diagnostic d’un gène emblématique tel que BRCA1 est facturé environ 1000 Euros aujourd’hui - dans la perspective de 300 000 nouveaux cas de cancers par an, tester un seul gène (analyse constitutionnelle) par cancer coûterait 150 millions d’euros par an soit l’équivalent de la réalisation d’un million d’IRM thoraco-abdominales.

Pour les tests constitutionnels de prédisposition, il s’agit certes de réaliser le test une seule fois dans la vie des personnes. Néanmoins, cela équivaudrait chaque année à tester au moins 700 000 personnes, ce qui correspond au nombre annuel de naissances en France, qui arriveraient aux âges jugés opportuns pour la réalisation des différents tests. Même si l’on comptabilise les coûts à 10% seulement des prix actuels, les sommes mobilisées pour l’analyse de 300 gènes correspondraient à 2,8% du PIB français. Néanmoins, ces estimations pourraient rapidement évoluer si une baisse rapide des prix des tests intervient, certains analystes estimant possible la réalisation d’une analyse globale du génome d’un individu pour 1 000 $ d’ici 2016 [47].

En l’absence de mise en place de régulations et de guides de bonnes pratiques dans ce domaine, des compagnies commerciales offrent déjà une évaluation des risques individuels de maladie par réalisation d’un profil génétique2. D’autres compagnies proposent des tests génétiques au prix de 800 $ par test pour le dépistage du cancer du côlon par analyse des selles malgré l’absence de preuve réelle d’un gain d’utilité par rapport aux autres techniques existantes3.

Conclusions

La diffusion des tests génétiques n’est plus une interrogation mais une certitude. Dans certains cas, l’impact sur l’augmentation de l’espérance de vie est déjà une réalité grâce à des traitements curatifs ou des interventions préventives adaptées comme les analyses des gènes BRCA (cancer du sein et de l’ovaire) [48], APC (polypose colique familiale)[49] ou MMR (cancers colorectaux)[50].

Cette diffusion, en cancérologie comme dans d’autres pathologies fréquentes, ne peut cependant pas être abandonnée à la seule logique du progrès technique et médical, et moins encore à celle des intérêts des firmes de biotechnologie qui interviennent, là encore légitimement, dans ce secteur. Il est urgent que s’instaure un véritable débat social et interdisciplinaire sur le sujet, afin qu’il en ressorte des mécanismes de régulation. Ceux-ci devront définir avec précision les indications appropriées de chacun des tests grâce à un double ciblage, populationnel d’une part définissant quels individus pourraient en bénéficier, à quels moments de leur existence et dans quelles circonstances, et des gènes d’intérêt, adaptés à la population testée, d’autre part.

Dans le rapport concernant les besoins en tests génétiques en cancérologie que l’un de nous avait remis au Ministre de la Santé en Septembre 2002, une des recommandations portait sur la mise en place d’indicateurs permettant de juger de la pertinence et de l’adéquation de la diffusion des tests constitutionnels. Il s’agissait du nombre de tests, du taux de détection, du nombre de consultations, du taux d’indication de biologie moléculaire, et du nombre de cancers cibles de ces tests.

D’autres indicateurs sont nécessaires pour juger de la qualité de l’offre de services dans ce domaine (des indicateurs sociodémographiques et de répartition géographique par exemple). Ces éléments permettent au moins d’accompagner la diffusion des tests à défaut de la prédire et d’alerter les autorités publiques en cas de dysfonctionnements : par exemple, le constat d’un taux de détection faible peut attirer l’attention sur une dérive des prescriptions.

La mise en place d’indicateurs de suivi de la diffusion des tests demeurera néanmoins insuffisante si elle ne s’accompagne pas d’un processus transparent, discuté avec tous les acteurs impliqués, itératif et possédant une procédure d’appel ou de contestation visant à définir leurs modalités d’utilisation et leur éventuelle inclusion dans le « panier » de biens et services de santé couvert pour remboursement par les systèmes d’assurance-maladie.


Article reçu le 14 février 2006, accepté le 11 janvier 2007.


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