Modèle intégré de l’implication des mutations MHF-1 et MHF-2 à l’origine du phénomène de CSD. La sous-unité Ca_v2.1 (en vert) des canaux calciques de type P/Q (MHF-1) ainsi que la pompe Na⁺/K⁺-ATPase (MHF-2) (en bleu) sont exprimés respectivement par les terminaisons présynaptiques des synapses excitatrices glutamatergiques du système nerveux central et par les cellules astrocytaires. L’ouverture des canaux P/Q en réponse à la dépolarisation membranaire engendrée par l’arrivée d’un potentiel d’action permet l’entrée de calcium dans la terminaison présynaptique conduisant à la fusion des vésicules synaptiques et la libération de glutamate dans l’espace synaptique. Le glutamate permet alors la transmission de l’influx nerveux au neurone post-synaptique via l’activation des récepteurs NMDA (en gris) présents à sa surface. La terminaison du signal s’opère en partie par la recapture du glutamate présent dans l’espace synaptique par la cellule astrocytaire via un transporteur de glutamate (en orange) mettant en jeu le gradient de sodium. Ce gradient est maintenu par la pompe Na⁺/K⁺-ATPase (en bleu) qui extrude trois ions sodium du milieu cytoplasmique en échange de deux ions potassium. Le glutamate ainsi recapté est ensuite métabolisé et recyclé vers le neurone présynaptique où il servira à réapprovisionner les vésicules de neuromédiateurs. Par ailleurs, la cellule astrocytaire représente un intermédiaire entre la circulation sanguine cérébrale et la cellule nerveuse, permettant ainsi son approvisionnement énergétique. Les mutations « gain de fonction », affectant la sous-unité Ca_v2.1 en diminuant le seuil d’activation des canaux P/Q, conduisent à une hyperexcitabilité neuronale à l’origine d’une augmentation de la sécrétion de glutamate et d’une hyperactivité synaptique. De plus, les mutations « perte de fonction » affectant la pompe Na⁺/K⁺-ATPase conduisent à une diminution de l’activité de cette pompe et du gradient électrochimique de sodium, à l’origine d’une diminution de la recapture du glutamate par la cellules astrocytaire et de son recyclage. Dans ces conditions, après une période d’hyperactivité synaptique où les besoins énergétiques du neurone sont accrus, suit une période d’inactivité (dépression) par épuisement des vésicules présynaptiques en glutamate à l’origine du phénomène de dépression corticale (CSD). Adapté de [38]. PA : potentiel d’action ; Glu : glutamate ; Gln : glutamine ; NMDA : N-méthyl-D-asparate ; PPS : potentiel post-synaptique.