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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 22, Numéro 2, Février 2006
Page(s) 102 - 103
Section Nouvelles
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/2006222102
Publié en ligne 15 février 2006

Plus de 500 000 patients souffrant d’une lésion à la moelle épinière sont recensés en Amérique du Nord et en Europe. Les dommages causés par la lésion chez ces personnes sont généralement dévastateurs. En effet, les processus régénératifs spontanés de la moelle épinière sont presque inexistants et, à ce jour, aucun traitement n’a permis la réparation des tissus lésés et le rétablissement des connexions avec le cerveau. Une lésion spinale entraîne généralement la perte immédiate, totale ou partielle, de sensations et de contrôles moteur et locomoteur volontaire sous le niveau lésé conduisant à des problèmes d’atrophie musculaire, d’ostéoporose, de déficiences du système immunitaire et cardiovasculaire souvent accompagnées d’infections cutanées, rénales et pulmonaires.

Des études classiques réalisées il y a plus d’une quinzaine d’années avaient mis en évidence la capacité qu’ont certains agents sérotoninergiques de favoriser la récupération des fonctions locomotrices. En effet, chez des chats paraplégiques, des précurseurs et agonistes de la sérotonine (5-hydroxytriptamine [5-HT]) tels que le 5-hydroxytryptophane et la quipazine augmentent la contraction musculaire et l’amplitude des mouvements locomoteurs restaurés partiellement grâce à un entraînement spécial sur tapis roulant [1]. Leurs effets modulateurs contrastent toutefois avec ceux déclenchés par des agonistes α2-adrénergiques qui, non seulement modulent la marche entraînée par tapis roulant, mais encore facilitent son déclenchement dans le modèle animal des chats spinaux [2] et chez certains blessés médullaires [3].

L’utilisation de modèles de souris paraplégiques a récemment contribué à la relance d’études portant sur le rôle potentiel du système sérotoninergique dans la récupération des fonctions locomotrices consécutive à une lésion de la moelle épinière. Ces études ont démontré que les récepteurs 5-HT de la moelle épinière ne sont pas limités à un rôle de modulateur de l’activité locomotrice tel qu’on l’a proposé préalablement, mais peuvent aussi être associés au déclenchement de la marche spinale. Par exemple, un groupe de chercheurs a rapporté que l’application de 5-HT dans une préparation de moelle épinière de souris isolée in vitro peut déclencher une activité neuronale coïncidant normalement avec l’amorce du mouvement locomoteur, amorce connue sous le nom de « locomotion fictive  » [4]. Il a par ailleurs été démontré que des antagonistes de type 5-HT2 et 5-HT7, comme la kétansérine et le SB-269970, réduisent ou bloquent cette locomotion fictive produite in vitro par la 5-HT [5], suggérant que ces sous-types de récepteur joueraient un rôle particulier dans la genèse des rythmes locomoteurs.

Des études in vivo réalisées par notre équipe sont récemment venues confirmer le rôle des récepteurs 5-HT spinaux dans le déclenchement de mouvements locomoteurs. En effet, nous avons observé que l’administration intrapéritonéale de quipazine, un agoniste 5-HT2A/2C combiné à un précurseur catécholaminergique, le L-β-3,4-dihydroxyphénylalanine (L-DOPA), déclenche des mouvements de type locomoteur des membres postérieurs qui perdurent environ une heure chez des souris ayant subi une lésion complète de la moelle épinière à hauteur du thorax [6]. L’effet de la quipazine est bloqué par la cyproheptadine, un antagoniste 5-HT2, et non reproduit par des agonistes de type 5-HT1B et 5-HT2B/2C, suggérant que le récepteur 5-HT2A est en cause [7, 8].

Deux autres sous-types de récepteur 5-HT semblent aussi pouvoir contribuer à la genèse de mouvements locomoteurs. En effet, l’administration de 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tétraline (8-OH-DPAT), un agoniste des récepteurs 5-HT1A et 5-HT7 déclenche à lui seul des mouvements spontanés de type locomoteur similaires à ceux produits par l’administration conjointe de la quipazine et du L-DOPA [6, 8]. Cette action pro-locomotrice est complètement bloquée par l’administration combinée d’antagonistes 5-HT1A et 5-HT7 et partiellement affectée par leur utilisation individuelle, suggérant une participation synergique des récepteurs 5-HT1A et 5-HT7 dans la genèse d’activités locomotrices spinales [8]. En accord avec cette conclusion, les effets moteurs du 8-OH-DPAT se sont avérés moins importants chez des souris paraplégiques dont le gène codant le récepteur 5HT7 a été invalidé (5-HTR7−/−) [8].

Les effets bénéfiques possibles d’un traitement chronique combinant certains agonistes 5-HT et l’entraînement sur tapis roulant font actuellement l’objet d’études à plus long terme chez des souris paraplégiques. Ces travaux devraient permettre d’établir plus clairement le rôle du système sérotoninergique sur la plasticité des réseaux spinaux et la récupération fonctionnelle des fonctions motrices [9]. La confirmation de l’efficacité d’agonistes 5-HT2A, 5-HT1A et 5-HT7 à favoriser la récupération d’activité motrice à long terme chez la souris paraplégique ouvrirait certainement la voie au développement de traitements expérimentaux visant l’amélioration de l’état de santé et de la qualité de vie des personnes qui, comme le regretté Christopher Reeve, sont victimes d’une blessure à la moelle épinière.

Remerciements

En hommage au courage et au soutien à la recherche de M. Christopher Reeve, décédé le 10 octobre 2004.

Références

  1. Barbeau H, Rossignol S. The effects of serotonergic drugs on the locomotor pattern and on cutaneous reflexes of the adult chronic spinal cats. Brain Res 1990; 514 : 55–67. (Dans le texte)
  2. Barbeau H, Rossignol S. Initiation and modulation of the locomotor pattern in the adult chronic spinal cat by noadrenergic, serotonergic and dopaminergic drugs. Brain Res 1991; 546 : 250–60. (Dans le texte)
  3. Stewart JE, Barbeau H, Gauthier S. Modulation of locomotor patterns and spasticity with clonidine in spinal cord injured patients. Can J Neurol Sci1991; 18 : 321–32. (Dans le texte)
  4. Nishimaru H, Takizawa H, Kudo N. 5-Hydroxytryptamine-induced locomotor rhythm in the neonatal mouse spinal cord in vitro. Neurosci Lett 2000; 280 : 187–90. (Dans le texte)
  5. Madriaga MA, McPhee LC, Chersa T, et al. Modulation of locomotor activity by multiple 5-HT and dopaminergic receptor subtypes in the neonatal mouse spinal cord. J Neurophysiol 2004; 92 : 1566–76. (Dans le texte)
  6. Guertin PA. Synergistic activation of the central pattern generator for locomotion by l-beta-3,4-dihydroxyphenylalanine and quipazine in adult paraplegic mice. Neurosci Lett 2004; 358 : 71–4. (Dans le texte)
  7. Landry E, Guertin PA. Differential effects of 5-HT1 and 5-HT2 receptor agonists on hindlimb movements in paraplegic mice. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry 2004; 28 : 1053-60. (Dans le texte)
  8. Guertin PA, Rouillard C, Lévesque D, et al. Evidence of a specific role for 5-HT2A and 5-HT7 receptors in hindlimb stepping generation in paraplegic mice. 34th Annual Meeting Soc Neurosci, October 23-27, 2004. San Diego, CA : Society for Neurosciences, 2004. (Dans le texte)
  9. Antri M, Mouffle, Orsal D, Barthe JY. 5HT1A receptors are involved in short- and long-term processes responsible for 5-HT-induced locomotor function recovery in chronic spinal rat. Eur J Neurosci 2003;18 : 1963–72. (Dans le texte)

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