Accès gratuit
Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 20, Numéro 2, Février 2004
Page(s) 175 - 181
Section M/S revues
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/2004202175
Publié en ligne 15 février 2004

© 2004 médecine/sciences - Inserm / SRMS

Les maladies cardiovasculaires représentent l’une des principales causes de mortalité dans le monde [1]. La cause sous-jacente de cette mortalité élevée est le processus athéroscléreux qui est responsable du rétrécissement progressif de la lumière des vaisseaux (sténose) et entraîne l’ischémie des organes distaux. Les premières étapes de l’athérogenèse ont lieu très précocement, dès la vie fœtale [2]. Dans les régions sujettes aux lésions, en relation avec des facteurs hémodynamiques locaux, la perméabilité endothéliale augmentée conduit à une infiltration de macromolécules, comme les lipoprotéines, dans l’intima. Dans le même temps, les cellules musculaires lisses, soumises aux mêmes facteurs hémodynamiques locaux, produisent des protéoglycanes capables de se lier aux lipides, et de faciliter ainsi leur oxydation [3]. L’endothélium, sollicité par les lipoprotéines oxydées, exprime des chimiokines et des molécules d’adhérence, ce qui permet l’infiltration locale des monocytes et des lymphocytes T [4]. S’amorce alors un processus immuno-inflammatoire local qui, théoriquement, devrait prendre en charge la destruction et le « nettoyage », mais aussi organiser la réparation de la paroi vasculaire. Or, pour des raisons non encore complètement élucidées, l’issue de ce processus immuno-inflammatoire n’est pas optimale, et les différents composants de la réponse immune peuvent en fait participer à la pathogénie de l’athérosclérose tout au long de son évolution [5].

Origine de l’hypothèse inflammatoire de l’athérosclérose

La présence de cellules inflammatoires dans les plaques d’athérome est connue depuis le xixe siècle [6]. Mais ce n’est qu’au début des années 1990 que les chercheurs ont manifesté un intérêt majeur pour le rôle de l’inflammation dans la pathogénie de l’athérosclérose. En 1985, C.J. Schwartz émet l’hypothèse selon laquelle l’athérosclérose est une maladie inflammatoire de la paroi artérielle impliquant la participation active des monocytes-macrophages [7]. La même année, K. Kohchi montre que les artères coronaires responsables d’angor instable sont particulièrement infiltrées par des cellules inflammatoires, qui sont surtout regroupées dans la couche adventitielle autour des terminaisons nerveuses et peuvent donc participer à la composante dynamique (spasme) de l’instabilité clinique [8].

Inflammation et formation des plaques d’athérome : faits et hypothèses

La phase la plus précoce de formation de la plaque est marquée par l’infiltration de leucocytes dans la paroi artérielle. L’extravasation des lipoprotéines de basse densité (LDL) et leur oxydation dans l’espace sous-endothélial pourraient constituer l’étape cruciale dans la formation de la plaque [2]. Les LDL oxydées (oxLDL) induisent l’expression de molécules d’adhérence [9] et de chimiokines [10], ouvrant ainsi aux leucocytes l’accès à la paroi vasculaire (Figure 1). Les macrophages internalisent les oxLDL par un mécanisme non soumis à régulation : en conséquence, la quantité d’oxLDL accumulée à l’intérieur des macrophages dépasse la capacité de ces derniers à les dégrader. Ces macrophages se transforment alors en cellules spumeuses, qui demeurent dans l’intima et constituent les premières lésions d’athérome.

thumbnail Figure 1.

L’hypothèse inflammatoire de l’athérogenèse. Dans l’hypothèse la plus accréditée aujourd’hui, l’extravasation des lipoprotéines de basse densité (LDL) et leur oxydation dans l’espace sous-endothélial représente la première étape de l’athérogenèse. Les LDL oxydées (oxLDL) induisent l’expression de molécules d’adhérence et de récepteurs de chimiokines à la surface des cellules endothéliales (CE), ouvrant ainsi aux monocytes (MO) l’accès à la paroi vasculaire. Une fois entrés, les monocytes-macrophages internalisent les oxLDL, les accumulent à l’intérieur et se transforment ainsi en cellules spumeuses. Des lymphocytes T (LT) sont également recrutés, probablement alertés par les cytokines sécrétées par les macrophages (MP) et par des molécules d’adhérence et des chimiokines exprimées par les cellules endothéliales et musculaires lisses (CML) activées. Ces lymphocytes sécrètent des cytokines et expriment des marqueurs d’activation, qui signent vraisemblablement une stimulation antigénique locale, pouvant entraîner des effets importants sur le devenir de plaques précoces, ainsi que sur la biologie de la paroi artérielle et la pathogénie des complications des plaques (d’après [5]).

La composante cellulaire des plaques comprend également un grand nombre de lymphocytes, probablement alertés par des cytokines et des chimiokines produites par les macrophages et par les cellules endothéliales et musculaires lisses activées. Ces lymphocytes expriment des marqueurs d’activation et reconnaissent des épitopes contenus dans les oxLDL [11]. Les peptides antigéniques dérivés des oxLDL peuvent être présentés aux lymphocytes T par les macrophages locaux [12]. Ainsi, dès les stades précoces de l’athérogenèse, les lésions contiennent tous les composants d’une réponse immunitaire spécifique locale. Une réponse immunitaire spécifique aux oxLDL est également détectable dans la rate de souris hypercholestérolémiques âgées, mais pas chez des souris jeunes [13]. Il est par conséquent possible que, avec la progression de la maladie, la réponse initiale immunitaire locale s’étende aux organes lymphoïdes secondaires.

Inflammation et athérosclérose coronaire

La principale manifestation clinique des lésions coronaires d’athérosclérose provient soit d’une occlusion lente et progressive de la lumière, due à une augmentation de taille de la plaque (angor stable), soit à une sténose aiguë, due à la formation soudaine d’un thrombus associé ou non à une vasoconstriction (syndromes coronaires aigus : angor instable ou infarctus du myocarde). L’angor stable est associé à un état inflammatoire de faible intensité, et chronique, localement (dans les plaques) comme en périphérie (sang circulant).

Le développement des syndromes coronaires aigus repose sur la transformation des plaques stables « quiescentes » en plaques instables, accompagnées de la formation d’un thrombus et responsables d’une ischémie soudaine (lésions coupables). L’étude des lésions coupables révèle souvent une érosion ou une rupture de la plaque [14, 15]. Les matériaux procoagulants présents dans la matrice extracellulaire de la chape fibreuse, dans le cœur lipidique ou exprimés par les macrophages infiltrés dans les plaques seraient alors exposés à la circulation et pourraient déclencher une activation du système de la coagulation conduisant à l’occlusion aiguë par un thrombus. Étant donné qu’une inflammation aiguë et de forte intensité, à la fois dans les plaques et dans le sang, s’accompagne de phases d’instabilité clinique, il est possible que les composants de la réponse immuno-inflammatoire jouent un rôle important dans la précipitation des syndromes coronariens aigus.

En 1974, déjà, G.D. Friedman avait montré que le nombre de leucocytes circulants était un facteur de risque indépendant d’infarctus du myocarde [16]. À partir de 1982, de nombreuses études cliniques ont démontré la présence de marqueurs d’inflammation systémique, dont la protéine C réactive (CRP, C-reactive protein) [17], dans le sang des patients souffrant d’angor instable ou d’infarctus du myocarde. Il est possible que ces marqueurs jouent également un rôle direct dans la pathogénie de syndromes coronariens aigus (Tableau I).

Tableau I.

Rôle possible de marqueur d’inflammation dans l’athérosclérose coronarienne. CRP : protéine C réactive ; SAA : serum amyloid A protein ; CE : cellules endothéliales ; CML : cellules musculaires lisses ; MO : monocytes ; LDL : lipoprotéines de basse densité ; IL : interleukine ; IFN : interféron.

Dans la mesure où les lymphocytes T infiltrés dans les plaques instables [18], de même que les lymphocytes T circulants [19], sont activés de façon transitoire (limitée aux phases d’instabilité clinique), nous avons formulé l’hypothèse selon laquelle l’inflammation faisait partie, dans l’angor instable, d’une réaction du système immunitaire. En réalité, l’angor instable qui répond au traitement est associé à une réponse immunitaire retardée, passagère et non inflammatoire (concentrations basses de CRP) [20], tandis que, à l’opposé, la persistance de l’instabilité clinique, malgré le traitement vasodilatateur et antithrombotique, est caractérisée par une activation précoce des lymphocytes T accompagnée d’une élévation des concentrations de CRP [19, 21]. Cela renforce l’hypothèse selon laquelle une réponse immunitaire de type inflammatoire pourrait nuire à l’évolution des syndromes coronariens aigus.

L’activation du système immunitaire peu de temps après la survenue des symptômes dans l’angor instable suggère que l’instabilité pourrait être déclenchée par des stimulus antigéniques (Figure 2). Une réponse T spécifique pour un antigène est caractérisée par l’expansion de lymphocytes portant un récepteur spécifique (TCR, T-cell receptor) reconnaissant l’antigène en question. L’analyse du répertoire du TCR renseigne donc sur l’origine monoclonale des lymphocytes. Dans l’angor instable, les cellules T activées ont un répertoire TCR restreint, contrairement aux patients atteints d’angor stable qui présentent un répertoire polyclonal normal [22], suggérant que la réponse T est spécifique pour un nombre limité d’antigènes seulement dans les cas d’instabilité clinique, alors que la simple présence d’athérome coronaire (angor stable) n’entraîne pas de réponse spécifique dépendante de l’antigène.

thumbnail Figure 2.

’hypothèse inflammatoire dans les syndromes coronariens aigus. Une réponse immuno-inflammatoire aiguë et transitoire est détectable dans le sang circulant des patients présentant des syndromes coronariens aigus. L’activation des lymphocytes T et B (production d’anticorps, Ac) suggère que l’instabilité pourrait avoir été déclenchée par des stimulus antigéniques (comme l’indique la présence de pics monoclonaux dans l’analyse de l’ARNm codant pour le récepteur de l’antigène des lymphocytes T activés, par la technique de l’immunoscope), et que la réponse immuno-inflammatoire associée pourrait participer directement à la pathogénie de l’instabilité. Cette réponse immuno-inflammatoire devient détectable peu de temps après la survenue des symptômes dans l’angor instable. En fait, certains antigènes cibles contenus dans les plaques ne deviendraient accessibles aux lymphocytes circulants que lors d’une complication telle que la rupture de la chape fibreuse. Cela pourrait indiquer que la réponse immuno-inflammatoire observée dans les phases d’instabilité de l’athérosclérose coronaire pourrait être une conséquence, plutôt qu’une cause, de l’instabilité clinique. Dans ce cas, il reste plausible que la réponse immuno-inflammatoire joue un rôle important dans l’issue de l’instabilité clinique.

Les antigènes candidats dans l’angor instable pourraient être localisés dans les plaques compliquées. À partir des endoathérectomies coronariennes, nous avons recherché la présence de cibles antigéniques candidates parmi les protéines des lésions coupables. La prolifération lymphocytaire en réponse aux extraits protéiques des lésions a tendance à être plus élevée chez les patients atteints d’angor instable que chez les patients stables [22]. Ce résultat est compatible avec la notion selon laquelle la plaque instable peut représenter une cible de la réponse immunitaire spécifique. Les oxLDL présentes dans les plaques d’athérosclérose [23] peuvent représenter une cible importante pour plusieurs raisons : elles sont reconnues par les lymphocytes T infiltrant les plaques [11], des concentrations élevées d’immunoglobulines circulantes spécifiques des oxLDL sont une caractéristique des patients présentant une athérosclérose sévère [24] et, enfin, les lymphocytes T circulants de patients souffrant d’angor instable réfractaire prolifèrent in vitro en réponse aux oxLDL [22]. Étant donné que les oxLDL peuvent être exposées dans les lésions coupables durant le processus d’instabilité, il est possible qu’une réponse immunitaire inflammatoire dirigée à leur encontre puisse prévenir la réparation tissulaire et aggraver ainsi les dommages dans les lésions coupables. En effet, les oxLDL présentes dans les plaques [23] peuvent induire la production d’interleukine 12 (IL-12) par les macrophages, et donc déclencher une réponse immunitaire Th1 [25] qui est supposée nuisible dans l’athérosclérose (voir ci-dessous).

Rôle des différents composants de la réponse immuno-inflammatoire

Polynucléaires neutrophiles

Les polynucléaires neutrophiles figurent parmi les premières cellules impliquées dans les réponses inflammatoires aux sites de lésions tissulaires, et il est vraisemblable qu’ils prennent également part au processus athéroscléreux, surtout pendant les phases d’instabilité clinique où l’inflammation devient détectable dans le sang circulant. En fait, la corrélation statistique entre le nombre de leucocytes circulants et le risque d’infarctus du myocarde [16] est surtout due aux neutrophiles. Il a été montré que les neutrophiles s’accumulent dans les plaques compliquées (c’est-à-dire dans les lésions où la surface interne du vaisseau est endommagée) des patients présentant des syndromes coronariens aigus [26]. Il faut signaler que, chez ces patients, les neutrophiles circulants sont également activés [27], et que leur activation est renforcée lors de leur passage à travers les artères athéroscléreuses non coupables [28].

Macrophages

Mis à part leur rôle de cellules spumeuses et présentatrices d’antigènes, les macrophages peuvent contribuer directement à la progression des lésions, par l’intermédiaire de l’oxydation des lipoprotéines, d’une part, et de la production de facteurs de croissance, agissant sur la prolifération des cellules musculaires lisses, et de métalloprotéases, capables de dégrader la matrice extracellulaire, d’autre part [5]. Ces effets sont supposés être néfastes : la dégradation du collagène pourrait être à la base de la vulnérabilité des plaques en facilitant leur rupture. Il faut néanmoins prendre en compte le fait que la dégradation de la matrice extracellulaire est une étape précoce et fondamentale dans le processus de réparation tissulaire. Si l’on considère que les macrophages peuvent faciliter la prolifération des cellules musculaires lisses, il est donc également plausible que les macrophages jouent un rôle bénéfique dans la réparation et la stabilisation des plaques compliquées.

Lymphocytes T

Les lymphocytes T peuvent aussi jouer un rôle à la fois protecteur et nuisible : les cellules pro-inflammatoires (Th1) contribuent à la pathogénie des maladies auto-immunes spécifiques d’organe, alors que les cellules anti-inflammatoires (Th2) les préviennent [29]. Dans l’athérome, les macrophages produisent et libèrent de l’IL-12, un puissant promoteur de la voie de différenciation Th1, et les cellules endothéliales des plaques expriment la P- et la E-sélectine qui recrutent préférentiellement les lymphocytes Th1 [30]. Chez les sujets atteints d’angor instable, les lymphocytes T activés produisent surtout de l’IFN-γ [31], une cytokine de la voie Th1. La libération d’IFN-γ par les cellules Th1 peut avoir des effets complexes sur l’évolution de l’athérosclérose. Tout d’abord, l’IFN-γ inhibe la synthèse du collagène et peut ainsi contribuer à diminuer la résistance de la chape fibreuse et favoriser une rupture de la plaque. Par ailleurs, il supprime la production de métalloprotéases induite par le TNF-α et l’IL-1β [32], cette action pouvant prévenir la dégradation de la matrice extracellulaire. La réponse des cellules T peut aussi déclencher la thrombose sur plaque, en favorisant l’expression de facteurs tissulaires par les macrophages et en inhibant la fonction anticoagulante de l’endothélium. Les souris athéroscléreuses déficientes en IL-10 (une cytokine de la voie Th2) montrent une exagération de la réponse Th1 ; les lésions avancées de ces souris sont enrichies en métalloprotéases et en facteurs procoagulants [33]. À l’opposé, la réduction de l’IFN-γ (et donc de la réponse Th1) par approche pharmacologique entraîne une réponse davantage de type Th2, qui est associée à une réduction de la taille des lésions avancées [34].

Anticorps

Outre la réponse immunitaire cellulaire, l’athérosclérose est également associée à une activation globale de l’immunité à médiation humorale [35]. Parmi les nombreux anticorps spécifiques décrits dans la littérature, une élévation du titre d’anticorps dirigés contre les oxLDL est caractéristique des patients athéroscléreux [24]. Ces anticorps peuvent former des complexes avec les oxLDL circulantes et activer la cascade du complément, contribuant ainsi aux dommages infligés au vaisseau. Néanmoins, ces complexes peuvent également favoriser l’élimination des oxLDL par les monocytes circulants et par les macrophages présents dans les plaques d’athérome ou en périphérie (notamment dans la rate). Que des titres réduits d’anticorps anti-oxLDL après splénectomie soient associés à une augmentation marquée de la taille de la lésion des souris déficientes en apolipoprotéine E [36] renforce cette hypothèse. De plus, l’immunisation des souris athéroscléreuses avec des oxLDL augmente le titre d’anticorps spécifiques et conduit à une réduction de la taille des lésions chez la souris [37, 38].

Lymphocytes B

Dans les modèles expérimentaux de maladie immunitaire de type cellulaire, une réponse humorale dirigée contre les auto-antigènes confère une protection : il a été démontré que les complexes anticorps-antigène dirigent les auto-antigènes vers les cellules B, ce mode de présentation entraînant une réponse cellulaire de type Th2, protectrice [39]. Quand les réponses immunitaires Th1 n’arrivent pas à contrôler la maladie, la maturation des lymphocytes B apporte un changement dans le phénotype de la réponse immunitaire, afin de limiter les dommages inflammatoires, et améliore l’issue du processus immunitaire [40]. Dans notre expérience, les cellules B de souris athéroscléreuses âgées assurent une protection quand elles sont transférées à des souris jeunes, mais susceptibles de développer la maladie (hypercholestérolémiques) [36]. Au contraire, les cellules B de jeunes souris qui n’ont pas encore développé la maladie ne confèrent pas de protection. Les cellules B ne sont donc pas capables de prévenir le déclenchement de la maladie, laquelle est dominée par une réponse immunitaire Th1. Cependant, en parallèle de la progression de la maladie, les souris athéroscléreuses développent une maturation des lymphocytes B qui contribue probablement à réduire la progression des lésions chez les souris âgées.

Conclusions

L’inflammation et la réponse immune participent à la pathogénie de l’athérosclérose dès les stades les plus précoces et peuvent influencer la survenue et l’issue de syndromes coronaires aigus. Les différents composants et phénotypes de la réponse immuno-inflammatoire peuvent jouer un rôle à la fois protecteur et délétère. La variation individuelle dans la réactivité immunitaire, mais aussi différents facteurs environnementaux, peuvent rendre compte de la capacité de certains individus de produire une réponse immunitaire protectrice et efficace quand d’autres ont une réponse immunitaire délétère. La suppression sélective des composants délétères et un renforcement des composants protecteurs du processus inflammatoire lié à l’athérosclérose pourraient fournir de nouveaux outils thérapeutiques pour prévenir et traiter la cause la plus importante de décès dans le monde.

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Liste des tableaux

Tableau I.

Rôle possible de marqueur d’inflammation dans l’athérosclérose coronarienne. CRP : protéine C réactive ; SAA : serum amyloid A protein ; CE : cellules endothéliales ; CML : cellules musculaires lisses ; MO : monocytes ; LDL : lipoprotéines de basse densité ; IL : interleukine ; IFN : interféron.

Liste des figures

thumbnail Figure 1.

L’hypothèse inflammatoire de l’athérogenèse. Dans l’hypothèse la plus accréditée aujourd’hui, l’extravasation des lipoprotéines de basse densité (LDL) et leur oxydation dans l’espace sous-endothélial représente la première étape de l’athérogenèse. Les LDL oxydées (oxLDL) induisent l’expression de molécules d’adhérence et de récepteurs de chimiokines à la surface des cellules endothéliales (CE), ouvrant ainsi aux monocytes (MO) l’accès à la paroi vasculaire. Une fois entrés, les monocytes-macrophages internalisent les oxLDL, les accumulent à l’intérieur et se transforment ainsi en cellules spumeuses. Des lymphocytes T (LT) sont également recrutés, probablement alertés par les cytokines sécrétées par les macrophages (MP) et par des molécules d’adhérence et des chimiokines exprimées par les cellules endothéliales et musculaires lisses (CML) activées. Ces lymphocytes sécrètent des cytokines et expriment des marqueurs d’activation, qui signent vraisemblablement une stimulation antigénique locale, pouvant entraîner des effets importants sur le devenir de plaques précoces, ainsi que sur la biologie de la paroi artérielle et la pathogénie des complications des plaques (d’après [5]).

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thumbnail Figure 2.

’hypothèse inflammatoire dans les syndromes coronariens aigus. Une réponse immuno-inflammatoire aiguë et transitoire est détectable dans le sang circulant des patients présentant des syndromes coronariens aigus. L’activation des lymphocytes T et B (production d’anticorps, Ac) suggère que l’instabilité pourrait avoir été déclenchée par des stimulus antigéniques (comme l’indique la présence de pics monoclonaux dans l’analyse de l’ARNm codant pour le récepteur de l’antigène des lymphocytes T activés, par la technique de l’immunoscope), et que la réponse immuno-inflammatoire associée pourrait participer directement à la pathogénie de l’instabilité. Cette réponse immuno-inflammatoire devient détectable peu de temps après la survenue des symptômes dans l’angor instable. En fait, certains antigènes cibles contenus dans les plaques ne deviendraient accessibles aux lymphocytes circulants que lors d’une complication telle que la rupture de la chape fibreuse. Cela pourrait indiquer que la réponse immuno-inflammatoire observée dans les phases d’instabilité de l’athérosclérose coronaire pourrait être une conséquence, plutôt qu’une cause, de l’instabilité clinique. Dans ce cas, il reste plausible que la réponse immuno-inflammatoire joue un rôle important dans l’issue de l’instabilité clinique.

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