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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 19, Numéro 10, Octobre 2003
Page(s) 1030 - 1038
Section Forum : Hypotheses/Débats
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/200319101030
Publié en ligne 15 octobre 2003

© 2003 médecine/sciences - Inserm / SRMS

Parallèlement au manque de confiance envers les thérapeutiques conventionnelles, de plus en plus de femmes ménopausées se tournent vers des pratiques alternatives non médicamenteuses. Soixante-huit pour cent des adultes canadiens, en majorité des femmes, prennent sous une forme ou une autre des suppléments alimentaires [1]. L’utilisation des plantes médicinales croît de façon exponentielle: 10% des consommateurs les utilisaient en 1997, contre 28% aujourd’hui [2]. L’engouement de la population féminine pour des alternatives non médicamenteuses est de plus en plus marqué, mais encore très peu de patientes se sentent à l’aise pour en discuter avec leur professionnel de la santé : ainsi, les deux tiers des utilisateurs de suppléments nutritionnels n’en parlent pas à leur médecin, de peur d’être critiqués [3]. Les résultats des études récentes, qui suggèrent que les risques de la prise d’un traitement hormonal substitutif dépassent les bénéfices, justifient encore davantage le recours à d’autres solutions[4]. Parmi celles-ci, les phytoœstrogènes, en raison de leur similarité structurelle avec les oestrogènes, ont été l’objet d’un grand intérêt scientifique. Le rôle des phytoœstrogènes dans le soulagement des symptômes de ménopause, l’amélioration des facteurs de risque cardiovasculaires, la prévention de l’ostéoporose et du cancer du sein sera revu.

Généralités sur les phytoœstrogènes

Les phytoœstrogènes sont des composés non stéroïdiens présents dans plusieurs végétaux et partageant des structures similaires avec les oestrogènes. Les trois principaux groupes de phytoœstrogènes sont les isoflavones, les lignans et les coumestans. Les phytoœstrogènes sont présents en nature et quantité variables dans un très grand nombre de végétaux. Les concentrations les plus élevées d’isoflavones se retrouvent dans les fèves de soja et leurs produits dérivés. Les phytoœstrogènes de la famille des lignans se retrouvent principalement dans les aliments à grains entiers, les graines de lin en étant particulièrement riches. Les lignans comme les isoflavones se lient aux récepteurs des oestrogènes ; ils exercent un faible effet oestrogénique ou antagoniste semblable au tamoxifène au niveau des tissus cibles, selon le site d’action, le niveau d’oestrogènes endogènes et le niveau des récepteurs. Par ailleurs, un second récepteur des oestrogènes (Er) a récemment été identifié et cloné. Ce nouveau récepteur a une distribution tissulaire particulière dans les os, le cerveau, l’endothélium vasculaire et la vessie. Les oestrogènes non stéroïdiens, tels les phytoœstrogènes, se lieraient de façon préférentielle au récepteurβ, ce qui suggérerait qu’ils pourraient avoir une action distincte et différente de la voie des oestrogènes classiques. Les phytoœstrogènes auraient moins d’affinité pour les protéines de transport dans le sérum, ce qui augmenterait le nombre de molécules disponibles pour le récepteur. Par ailleurs, les lignans influencent le métabolisme hépatique des oestrogènes et augmentent la synthèse de la protéine de transport des hormones sexuelles (SHBG) impliquée dans la liaison et la disponibilité des stéroïdes sexuels. Plusieurs autres actions hormonales ont été rapportées pour les phytoœstrogènes : inhibition de l’angiogenèse, du cycle cellulaire et de l’aromatase, effets antioxydants et inhibition de la tyrosine kinase [5].

Phytoœstrogènes et symptômes de la ménopause

Les études épidémiologiques suggèrent que moins de 25% des femmes japonaises présentent des bouffées de chaleur, alors que plus de 80% des femmes nord-américaines en souffrent à des degrés divers. Quoique les différences culturelles pourraient en partie expliquer ces différences [6], le régime alimentaire traditionnel des Japonaises, très riche en phytoœstrogènes, pourrait jouer un rôle. Depuis 1995, seize essais cliniques randomisés incluant de 24 à 177femmes ont évalué l’effet des phytoœstrogènes, sous forme de protéines de soja, d’extraits de soja ou de trèfle rouge, sur les symptômes de la ménopause. Les résultats de ces études de courte durée (4 à 24semaines) sont variables. Six études suggèrent une réduction significative de la fréquence et/ou de l’intensité des bouffées de chaleur comparativement au groupe placebo (Tableau I). Dans la majorité des études, l’effet placebo est souvent important, puisqu’une amélioration de l’ordre de 30% est habituellement observée dans ce groupe. Aucune différence significative n’était observée dans les dix autres études [7]. Les différences siégeant au niveau de la population étudiée, de la durée de l’étude et des instruments de mesure utilisés rendent la comparaison de ces études difficiles. Cependant, l’effet inconstant des phytoœstrogènes sur les symptômes de ménopause peut en partie s’expliquer par des variations individuelles dans leur métabolisme, dues aux bactéries intestinales. Le métabolisme intestinal peut également être influencé par le régime alimentaire et la prise d’antibiotiques [8].

Tableau I

Phytoœstrogènes et symptômes de la ménopause.

En résumé, si un certain nombre d’études suggèrent un effet des phytoœstrogènes sur les symptômes de la ménopause, il serait moins important que l’effet du traitement hormonal substitutif et d’une durée limitée dans le temps.

Phytoœstrogènes et facteurs de risque cardiovasculaires

Phytoœstrogènes et métabolisme des lipides et des lipoprotéines

Les études épidémiologiques et expérimentales soutiennent l’hypothèse que les phytoœstrogènes pourraient agir comme agonistes et reproduire des effets similaires aux oestrogènes sur les facteurs de risque cardiovasculaires. L’incidence des maladies cardiovasculaires (MCV) est beaucoup plus élevée en Amérique du Nord que dans les pays asiatiques. Chez les Japonaises, ce faible taux de MCV a été relié à un régime faible en gras, mais riche en produits dérivés du soja, une source importante de phytoœstrogènes. Aldercreutz et al.[9] rapportent des niveaux moyens d’excrétion urinaire de phytoœstrogènes 50fois plus élevés chez les femmes japonaises que chez les Américaines ou les Finlandaises.

Données expérimentales

Chez des guenons ovariectomisées et préalablement soumises à un régime athérogène, un régime riche en phytoœstrogènes ou en oestrogènes conjugués administré pendant une période de 36mois entraîne une réduction équivalente et significative des concentrations de cholestérol total (CT) et de cholestérol-LDL (C-LDL). Une inhibition de la progression de l’athérosclérose iliaque et une réduction des lésions coronariennes et des carotides internes ont été parallèlement observées [10, 11].

Données cliniques

Une méta-analyse résumant vingt-neuf des trente-huit études cliniques publiées confirme une association entre la consommation de protéines de soja et l’amélioration du profil lipidique [12]. Une consommation moyenne de 47g de protéines de soja par jour entraîne une réduction significative du CT de 9,3%, une diminution du C-LDL de 12,9% et une légère élévation (non significative) du C-HDL. Cependant, ces études incluaient hommes et femmes pré- ou postménopausées et normo- ou hypercholestérolémiques. Depuis, plusieurs essais cliniques randomisées ont été réalisés spécifiquement chez les femmes ménopausées normoet hypercholestérolémiques. Les résultats des quatorze essais cliniques réalisés durant 4 à 24 semaines, publiés depuis 1997, ne sont pas tous concordants [7]. La population étudiée, la durée des essais cliniques et sur- tout les différences dans les types de produits utilisés (produits dérivés du soja, graines de lin ou extraits d’isoflavones ou de trèfle rouge) rendent la comparaison de ces résultats difficiles [7, 13]. Les résultats de sept des huit articles ayant évalué l’effet sur le bilan lipidique des protéines de soja complètes ou des graines de lin broyées publient des résultats en accord avec ceux résumés dans la méta-analyse d’Anderson [12], et confirment un effet favorable de la consommation de protéines de soja ou de graines de lin broyées sur les niveaux de CT et de C-LDL. En revanche, aucun des six essais cliniques évaluant l’efficacité des extraits d’isoflavones ou de trèfle rouge ne rapporte de diminution significative du bilan lipidique comparativement au placebo. Ces résultats suggèrent que les protéines de soja intactes affecteraient plus favorablement le bilan lipidique que les extraits d’isoflavones obtenus par le procédé d’extraction alcoolique. Lucas et al.[14] rapportent une diminution de 7,5% des apolipoprotéines B et de 6% des apoprotéines A1, après la prise d’un supplément de 40 g de graines de lin broyées pendant 3mois, chez 48femmes ménopausées. Lemay et al. [15] n’observent cependant aucune diminution significative de l’apoprotéine B, après la prise de 40 g de graines de lin broyées pendant 2 mois, comparativement au traitement hormonal substitutif.

Phytoœstrogènes, ostéoporose et métabolisme osseux

L’incidence des fractures ostéoporotiques est plus faible chez les femmes japonaises que les femmes nordaméricaines [9]. Le régime alimentaire très riche en phytoœstrogènes des femmes asiatiques pourrait jouer un rôle. Sept essais cliniques randomisés de courte durée (3 à 6mois), incluant 23 à 187femmes ménopausées, ont évalué l’effet des protéines de soja ou des extraits d’isoflavones et de trèfle rouge sur les marqueurs sanguins ou urinaires du métabolisme osseux ou sur la densité osseuse évaluée par ostéodensitométrie. Les quatre articles ayant évalué l’effet des phytoœstrogènes sur la densité osseuse suggèrent une stabilisation ou une légère augmentation de la densité osseuse lombaire ou radiale, mais aucun suivi n’a été supérieur à 6mois [13] (Tableau II). L’effet des phytoœstrogènes sur les marqueurs osseux sont plus variables. Uesuki et al. [16] rapportent une baisse significative des marqueurs de la résorption osseuse (pyridinololines urinaires) après la prise d’un extrait d’isoflavones pendant 4 semaines. Des résultats similaires sont rapportés par Wangen et al.[17]. Cependant, les changements observés après la consommation de protéines de soja pendant une durée de 3mois sont marginaux et ont peu de signification clinique. Dans un essai clinique très récent, réalisé auprès de 58femmes ménopausées, la consommation de 40g de graines de lin par jour pendant 3mois, associée à un supplément de 1 000 mg de calcium et de 500 mg de vitamine D, n’entraîne aucun changement significatif des marqueurs du métabolisme osseux[14]. D’autres essais cliniques de durée suffisamment longue sont nécessaires pour clarifier le rôle exact des phytoœstrogènes dans la prévention de l’ostéoporose.

Tableau II.

Phytoœstrogènes et métabolisme osseux.

Phytoœstrogènes et risque de cancer du sein

Les données géographiques soutiennent l’existence d’une relation inverse entre un régime alimentaire riche en phytoœstrogènes et l’incidence du cancer du sein. Les femmes asiatiques ont un risque 4 à 6 fois plus faible de développer un cancer du sein que les femmes occidentales [9].

Données in vitro

Les expérimentations in vitro suggèrent des effets biphasiques des phytoœstrogènes dans des modèles cellulaires de cancer du sein [9]. À doses physiologiques, les phytoœstrogènes stimuleraient la prolifération cellulaire en l’absence d’oestrogènes et l’inhiberaient en présence d’oestrogènes. À doses pharmacologiques, les phytoœstrogènes exerceraient un effet inhibiteur marqué sur la croissance cellulaire. Ces effets biphasiques, similaires à ceux observés avec le tamoxifène, demeurent difficiles à extrapoler in vivo.

Données cliniques

Treize des quatorze études cas-témoins menées auprès de populations asiatique, australienne, européenne et nord-américaine rapportent une réduction du risque de cancer du sein de 15% à 86% (rapport de cote = 0,14 à 0,85) associée à des niveaux élevés de phytoœstrogènes (isoflavones et lignans) (Tableau III). Une étude cas-témoins américaine récente (1 326cas, 1 657témoins) ne retrouve aucun effet protecteur des phytoœstrogènes alimentaires sur le risque de cancer du sein [18]. Les femmes américaines pré- et postménopausées ayant participé à cette étude ne consommaient en moyenne que 3mg par jour d’isoflavones, soit une portion de tofu par semaine. Deux études cas-témoins très récentes menées auprès de femmes asiatiques suggèrent que l’exposition aux phytoœstrogènes durant l’adolescence est associée à une réduction importante du risque de cancer du sein [19, 20].

Tableau III.

Phytoœstrogènes et risque de cancer du sein.

Une première étude prospective randomisée, non à l’aveugle, menée auprès de 48 femmes préménopausées porteuses de maladies bénignes ou malignes du sein suggère qu’un régime riche en protéines de soja (45mg d’isoflavones) suivi pendant 14 jours aurait un effet prolifératif [21], le taux de prolifération de l’épithélium lobulaire et l’expression du récepteur de la progestérone étant significativement augmentés. Cette étude comporte cependant de nombreux biais méthodologiques qui limitent l’interprétation des résultats. En effet, l’analyse des résultats n’a été réalisée que chez 14 des 29patientes dans le groupe contrôle et chez l’ensemble des 19patientes du groupe expérimental, sans justification. La comparabilité des deux groupes et, plus spécifiquement, la répartition des types de pathologies selon les groupes ne sont pas décrites. Enfin, ces résultats n’ont pas été répliqués par les mêmes auteurs lors de la deuxième phase de l’étude, menée auprès de 84femmes préménopausées mais dont les principales mesures n’ont été réalisées que chez la moitié des patientes. Seuls des marqueurs peu spécifiques de stimulation oestrogénique (apolipoprotéine D et pS2) étaient significativement modifiés. Aucun changement n’était observé sur la prolifération épithéliale, l’expression des récepteurs des oestrogènes et de la progestérone, l’apoptose ou les mitoses [22]. Un essai clinique très récent réalisé auprès de 30femmes préménopausées suggèrent que les phytoœstrogènes n’exercent pas l’effet oestrogénique observé sur la densité mammaire avec le traitement hormonal substitutif [23].

Conclusions

Les données actuelles de la littérature suggèrent un effet bénéfique des phytoœstrogènes, surtout lorsqu’ils sont consommés dans l’alimentation, sur les symptômes vasomoteurs et le profil lipidique des femmes ménopausées en bonne santé. L’effet est cependant de moindre amplitude et moins constamment rapporté que celui observé avec le traitement hormonal substitutif, vraisemblablement en raison d’une grande variabilité individuelle dans l’absorption intestinale. En revanche, aucun essai clinique ayant comme objectif principal l’étude de l’incidence des maladies cardiovasculaires n’a été réalisé à ce jour. Bien que les résultats de quelques essais cliniques de très courte durée soutiennent l’hypothèse d’un effet favorable des phytoœstrogènes sur le métabolisme osseux, là encore, d’autres études de plus grande envergure sont nécessaires pour confirmer cette hypothèse et vérifier le rôle des phytoœstrogènes dans la prévention des fractures. Enfin, contrairement à ce qui est observé avec le traitement hormonal substitutif, la majorité des études castémoins suggèrent un effet protecteur des lignans et des isoflavones sur le risque du cancer du sein. L’effet des phytoœstrogènes chez les femmes ayant reçu un diagnostic de cancer n’ayant actuellement fait l’objet d’aucune étude clinique rigoureuse, l’utilisation des phytoœstrogènes ne devrait pas être recommandée dans cette population.

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Liste des tableaux

Tableau I

Phytoœstrogènes et symptômes de la ménopause.

Tableau II.

Phytoœstrogènes et métabolisme osseux.

Tableau III.

Phytoœstrogènes et risque de cancer du sein.

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