La production de la cycline D1, depuis sa synthèse jusqu’à sa dégradation, est sous le contrôle de stimulus externes. L’expression de la cycline D1 aurait pour finalité de faire sortir les cellules de leur état de quiescence et de rendre le cycle cellulaire dépendant de l’exposition des cellules à des facteurs de croissance, l’induction de la cycline E étant l’enjeu de ce processus. Ce dernier point est illustré par les expériences d’invalidation des gènes codant pour la cycline D1 ou la kinase Cdk4. Les souris déficientes en cycline D1 ou en Cdk4 viennent à terme, mais avec des problèmes de développement tels qu’une déficience oculaire, une taille réduite et une absence de maturation lobulo-alvéolaire terminale des glandes mammaires [7, 8]. Les animaux cycline D1^−/−, chez lesquels la cycline E est réexprimée après insertion de son gène dans le locus cycline D1 (knock-in), ont un phénotype quasi normal. L’expression du gène cycline E est alors directement sous la dépendance des signaux extrinsèques, et ne nécessite plus une activation préalable de la cycline D1. Dans le même ordre d’idées, l’invalidation, dans les fonds génétiques cycline D1^−/− ou Cdk4^−/−, du gène codant pour p27^Kip1, inhibiteur du complexe Cdk2-cycline E, supprime partiellement ces désordres [9]. Ce dernier résultat illustre le double rôle que joue le complexe Cdk4-cycline D1: activer la transcription du gène cycline E, et limiter la quantité libre de l’inhibiteur p27^Kip1, avec pour résultat net une augmentation de l’activité Cdk2-cycline E. L’accumulation de la cycline D1 résulte, d’une part, de l’induction transcriptionnelle de son gène, et, d’autre part, de l’activation de la traduction de son ARN messager. Ces deux événements sont sous le contrôle de Ras via deux voies différentes: Raf/Mek/Erk et PI3-K/Akt/GSK-3β. Cette dernière voie contrôlerait également la localisation subcellulaire et la dégradation de la cycline D1. GSK-3β phosphoryle la thréonine 286 de la cycline qui est alors redirigée, pendant la phase S, vers le cytoplasme où elle est ubiquitinylée et dégradée par le protéasome. Akt, homologue cellulaire de l’oncogène v-Akt présent dans le virus AKT8, appartient à une famille de protéine kinases activées par les phospholipides engendrés par la PI-3K [59]. Elle voit donc son activité contrôlée par le suppresseur de tumeur PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten), capable d’hydrolyser les phospho-inositides. Elle est également phosphorylée par l’ILK (integrin linked kinase), liant ainsi la dégradation de la cycline D1 à l’adhérence cellulaire.