Le paradigme de la signalisation via les MAP-kinases et de sa coopération avec les intégrines. La fixation d’un ligand sur un récepteur doué d’activité tyrosine kinase conduit à la multimérisation de ce dernier et à son activation par autophosphorylation. Les tyrosines ainsi phophorylées au sein d’une courte séquence d’acides aminés constituent autant de cibles pour des protéines possédant des domaines susceptibles de les reconnaître, les domaines SH2 (Src homology domain 2) étant les plus représentatifs [55]. La fixation du ligand crée ainsi une surface d’interaction conditionnelle à la phosphorylation qui va alors recruter directement un effecteur ou passer par l’intermédiaire d’une molécule adaptatrice. L’activation de Ras est une parfaite illustration de ce dernier cas: il est ancré dans la membrane plasmique via un groupement farnésyl carboxy-terminal, et se trouve recruté par le récepteur via le complexe formé entre Grb2 et Sos. Grb2 est constitué d’un domaine SH3, associé à Sos de façon constitutive, et de deux domaines SH2, qui fixent des tyrosines phosphorylées dans des contextes appropriés. Ce faisant, Ras est mis en présence du facteur d’échange qu’est Sos, et passe de la forme se liant au GDP à celle se liant au GTP, active et capable d’interagir avec de nombreux effecteurs, dont Raf-1. Celui-ci constitue le premier terme d’une cascade de kinases constituée de trois modules, MAPKKK (Raf-1), MAPKK (MEK) et MAPK (ERK), cette dernière pouvant passer dans le noyau et phosphoryler des facteurs de transcription spécifiques. L’interaction de certaines intégrines avec la matrice extracellulaire peut également recruter les mêmes complexes et participer ainsi à l’activation de Ras. Les intégrines ne possédant pas d’activité kinase, plusieurs mécanismes peuvent être envisagés. Un mécanisme complexe, impliquant les kinases FAK (focal adhesion kinase) et src dans un jeu réciproque de phosphorylations, qui vont attirer une protéine adaptatrice telle que Grb2, est vraisemblablement impliqué dans la motilité cellulaire. Toutefois, la signalisation mitogène passerait par le recrutement de l’adaptateur Shc via la protéine membranaire cavéoline (Cav), la phosphorylation s’effectuant par l’un des membres de la famille Src. Quelques exemples parmi les premiers oncogènes viraux isolés: des facteurs de croissance comme sis (chaîne B du PDGF) ou int-2 (un variant du FGF); des kinases membranaires comme src, yes, lck, ou erbB (version tronquée du récepteur de l’EGF); des protéines G comme H-ras ou K-ras; des kinases cytoplasmiques comme raf/mil, mos ou pim-1; des facteurs de transcription comme myc, jun, fos ou erbA (récepteur de l’hormone thyroïdienne T3).