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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 18, Numéro 11, Novembre 2002
Page(s) 1066 - 1068
Section Le Magazine : Nouvelles
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/200218111066
Publié en ligne 15 novembre 2002

Le thymus produit des lymphocytes T (Ly T) présentant un répertoire très large de spécificités pour les antigènes. Certains de ces Ly T ont un rôle déterminant dans l’élimination spécifique des agents infectieux. D’autres, spécifiques d’antigènes du soi, seront éliminés (délétion clonale) ou leur fonction sera neutralisée; dans ce dernier cas, on parle alors d’anergie. Toutefois, malgré ces « garde-fous » il persiste des Ly T fonctionnels qui reconnaissent des antigènes du soi. Ces Ly T « auto-réactifs », s’ils sont activés, exposent au risque de maladies auto-immunes. Ce processus est contrôlé par des Ly T dits régulateurs qui empêchent l’action des Ly T auto-réactifs potentiellement pathogènes, prévenant ainsi l’émergence de maladies autoimmunes, ce que l’on désigne par le terme de « tolérance dominante ». Des données récentes montrent que les Ly T CD4+ exprimant de façon constitutive la chaîne α du récepteur de l’interleukine-2 (CD25) (soit 7-10 % des Ly T CD4+) jouent un rôle majeur dans la prévention des maladies auto-immunes. En effet, lorsque l’on provoque un déficit spécifique en Ly T régulateurs CD4+CD25+ (Ly Treg) chez des rongeurs qui ne développent pas normalement de maladies auto-immunes, un syndrome auto-immun touchant de nombreux organes apparaît [1]. Par ailleurs, un déficit en Ly Treg aggrave considérablement le diabète auto-immun des souris NOD (non-obese diabetic) qui développent de façon spontanée cette maladie [2]. Ces données indiquent que les Ly Treg exercent en permanence un contrôle de l’auto-immunité, ce qui leur a parfois valu la dénomination de natural sup-pressors.

Les mécanismes par lesquels les Ly Treg contrôlent l’émergence de maladies auto-immunes sont très mal connus. Des expériences récentes réalisées in vivo montrent que ces cellules pourraient bloquer l’activation des Ly T auto-réactifs et inhiber ainsi leur prolifération et/ou leur différenciation en cellules effectrices pathogènes [3, 4]. Des expériences in vitro ont également montré que les Ly Treg sont des cellules suppressives très puissantes capables d’inhiber l’activation des Ly T CD4+ et CD8+ en bloquant leur prolifération et leur différenciation [5]. Plusieurs mécanismes d’action pourraient donc être impliqués dans la prévention, par les Ly Treg, de maladies auto-immunes.

L’origine thymique des Ly Treg est clairement établie par deux types d’arguments: d’une part ces cellules sont présentes dans ce tissu, et d’autre part l’ablation du thymus chez des souris nouveau-nés entraîne un déficit permanent en Ly Treg [5]. Ces cellules feraient partie d’une lignée cellulaire distincte de celle des lymphocytes T conventionnels, dans la mesure où il ne semble pas être possible de faire se différencier des Ly Treg CD4+ CD25+ en Ly T CD4+ conventionnels et vice-versa. Même après activation, les Ly T CD4+ conventionnels (qui expriment alors également le marqueur CD25 en réponse à cette activation) se distinguent des Ly Treg sur des critères phénotypiques (perte de l’expression de CD62L par exemple) ou sur des critères fonctionnels (absence d’acquisition de fonctions suppressives) [6]. Des résultats récents indiquent que, au cours de leur développement, seuls sont produits les Ly Treg qui sont spécifiques d’antigènes exprimés dans le thymus, donc d’auto-antigènes. Contrairement à la majorité des Ly T conventionnels, les Ly Treg seraient des cellules auto-réactives capables donc de reconnaître de façon spécifique les antigènes tissulaires de l’organisme [4, 7]. Par ailleurs, on sait que l’effet suppresseur des Ly Treg est strictement dépendant de l’engagement de leur récepteur à l’antigène [5]. Ainsi, si dans un organe, un processus auto-immun associé à une lyse cellulaire apparaît, l’augmentation de la présentation des antigènes tissulaires pourrait favoriser localement l’activation de Ly Treg auto-réactifs spécifiques de ces antigènes. Ces derniers pourraient alors exercer une régulation de l’activation des Ly T conventionnels auto-réactifs dans ce tissu, jouant ainsi leur rôle de contrôle des maladies auto-immunes. Les Ly Treg ont récemment été décrits chez l’homme où ils présentent des propriétés remarquablement similaires à celles qui ont été caractérisées initialement chez les rongeurs [8]. On peut donc espérer traiter certaines maladies auto-immunes en induisant une tolérance immune grâce à l’administration de Ly Treg. C’est effectivement ce qui se produit chez l’animal: ainsi, nous avons montré que chez des souris NOD (non obese diabetic) développant un diabète exacerbé par la création d’un déficit en Ly Treg, l’administration de ces cellules avant l’apparition du diabète clinique en retarde l’expression voire prévient la maladie (Figure 1A) [2]. La pertinence clinique de ces résultats se trouve renforcée par l’observation récente que des patients atteints de diabète auto-immun ont un déficit en Ly Treg [9]. Dès lors, l’injection de fortes doses de Ly Treg autologues chez des personnes pré-diabétiques pourraient arrêter le processus auto-immun, bloquer la destruction des cellules sécrétrices d’insuline et prévenir le diabète. De grandes quantités de cellules pourraient être obtenues par la multiplication abondante ex vivo des Ly Treg, prélevés au préalable chez le patient (Figure 1B). Une telle expansion cellulaire s’avère possible chez la souris puisque nous avons obtenu une amplification du nombre des Ly Treg d’un facteur 1000 après 25 jours de culture sans perte de fonction régulatrice.

thumbnail Figure 1.

Perspective de thérapie cellulaire du diabète auto-immun par transfert de Ly Treg. A. Dans une expérience précédente, des Ly Treg étaient purifiés à partir de souris NOD sauvages puis ré-injectés en grandes quantités chez des souris NOD génétiquement déficientes en Ly Treg obtenues par recombinaison homologue. Le transfert de ces cellules prévenait ou retardait efficacement l’apparition du diabète. Dans le groupe témoin, les souris qui ne recevaient pas d’injection de Ly Treg développaient un diabète sévère [2]. B. Une approche similaire pourrait être envisagée chez des sujets pré-diabétiques (le risque de diabète est suspecté par la présence de différents auto-anticorps spécifiques d’antigènes d’îlots de Langerhans) présentant un déficit en Ly Treg. Leurs Ly Treg résiduels seraient purifiés, cultivés ex vivo en présence d’interleukine-2 pour induire leur prolifération, puis seraient ré-injectées au même patient.

Les Ly Treg pourraient avoir d’autres indications thérapeutiques que le seul traitement des maladies auto-immunes. En effet, leur participation a été démontrée dans l’acquisition de la tolérance aux allogreffes d’organes solides [10, 11]. Il serait donc possible d’envisager une thérapie cellulaire par les Ly Treg dans les greffes d’organes. Par ailleurs, nous avons récemment étudié le rôle des Ly Treg dans la maladie du greffon contre l’hôte (GVH) après greffe de moelle osseuse allogénique chez la souris. Les Ly Treg naturellement présents dans le greffon médullaire retardent spontanément l’apparition de la GVH. L’administration, au moment de la greffe, d’un grand nombre de Ly Treg syngéniques permet de prévenir ou de retarder considérablement la survenue d’une GVH. Cet effet est obtenu aussi bien avec des Ly Treg fraîchement purifiés qu’avec des cellules obtenues après leur multiplication in vitro [12]. La découverte des Ly Treg ouvre donc un vaste champ non seulement d’investigations expérimentales, mais probablement de perspectives thérapeutiques. Il est probable que dans les années à venir, des essais cliniques utilisant ces populations seront réalisés dans le traitement des maladies auto-immunes et en transplantation.

Remerciements

Je tiens à remercier José Cohen et Olivier Boyer pour leurs précieux conseils dans la préparation de ce manuscrit.

Références

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Liste des figures

thumbnail Figure 1.

Perspective de thérapie cellulaire du diabète auto-immun par transfert de Ly Treg. A. Dans une expérience précédente, des Ly Treg étaient purifiés à partir de souris NOD sauvages puis ré-injectés en grandes quantités chez des souris NOD génétiquement déficientes en Ly Treg obtenues par recombinaison homologue. Le transfert de ces cellules prévenait ou retardait efficacement l’apparition du diabète. Dans le groupe témoin, les souris qui ne recevaient pas d’injection de Ly Treg développaient un diabète sévère [2]. B. Une approche similaire pourrait être envisagée chez des sujets pré-diabétiques (le risque de diabète est suspecté par la présence de différents auto-anticorps spécifiques d’antigènes d’îlots de Langerhans) présentant un déficit en Ly Treg. Leurs Ly Treg résiduels seraient purifiés, cultivés ex vivo en présence d’interleukine-2 pour induire leur prolifération, puis seraient ré-injectées au même patient.

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