La résistance aux inhibiteurs de BRAF

Les leçons de la clinique

Resistance to BRAF inhibitors: A lesson from clinical observations

¹ IBMM, université de Montpellier, CNRS, ENSCM, Montpellier, France
² Groupe de la chaire de recherche du Canada en pharmacogénomique, Faculté de pharmacie de l’université Laval, Centre de recherche du CHU de Québec – université Laval (CRCHUQc-UL), Québec, QC, Canada
³ Inserm UMR-1037, université de Toulouse, Centre de recherches en cancérologie de Toulouse (CRCT), équipe labellisée Ligue contre le cancer, laboratoire d’excellence Toulouse cancer (TOUCAN), Toulouse, France
⁴ LPHI, université de Montpellier, CNRS, Montpellier, France
⁵ Institut de recherche en cancérologie de Montpellier (IRCM), université de Montpellier, ICM, Inserm, Montpellier, France
⁶ CNRS, Montpellier, France

^* romain.larive@umontpellier.fr

Résumé

La voie de signalisation MAPK/ERK est une voie centrale de la signalisation intracellulaire. Sa dérégulation participe à la transformation et la progression tumorales. Dans plusieurs cancers, la découverte de mutations activatrices de BRAF, à l’origine de l’activation de cette voie, a ouvert de nouvelles perspectives thérapeutiques avec le développement d’inhibiteurs spécifiques de la protéine. Selon les cancers, ces inhibiteurs ont cependant montré soit une efficacité insuffisante, due à la résistance primaire des cellules tumorales, soit une efficacité transitoire, due à l’apparition d’une résistance acquise. Dans cette revue, nous revenons sur les découvertes qui ont conduit au développement de ces inhibiteurs de BRAF. Nous détaillons également les mécanismes moléculaires et cellulaires de la résistance à ces inhibiteurs observée dans différents types de cancers. Comprendre ces mécanismes est en effet primordial pour développer des stratégies thérapeutiques qui soient plus efficaces.

Abstract

The MAPK/ERK pathway is an essential intracellular signaling pathway. Its deregulation is involved in tumor transformation and progression. The discovery of activating mutations of BRAF in various cancers has opened new therapeutic avenues with BRAF protein kinase inhibitors. Depending on the type of cancers, these inhibitors have shown either insufficient efficacy due to primary resistance of tumor cells or transient efficacy due to the development of acquired resistance. In this review, we revisit the discoveries that led to the development of BRAF inhibitors and detail the molecular and cellular mechanisms of resistance in cancers treated with these inhibitors. Understanding these mechanisms is crucial for developing more efficient therapeutic strategies.