Perturbations de la transcription liées à une dérégulation de P-TEFb : cancer, Sida et hypertrophie cardiaque

Misregulation of P-TEFb activity: pathological consequences

Université de Toulouse, université Paul Sabatier, CNRS laboratoire de biologie moléculaire des eucaryotes, 118, route de Narbonne, F-31062 Toulouse, France

^* sylvain.egloff@ibcg.biotoul.fr

Résumé

Le facteur P-TEFb stimule l’élongation de la transcription par l’ARN pol II. Dans les cellules humaines, le taux de P-TEFb disponible pour activer la transcription est contrôlé par un ARN non codant, l’ARN 7SK. Cet ARN s’associe à une fraction de P-TEFb qu’il séquestre au sein d’un complexe inactif. Un équilibre dynamique entre les formes active et inactive de P-TEFb permet d’adapter sa disponibilité aux besoins transcriptionnels de la cellule. Des perturbations de cet équilibre sont associées au développement de certaines tumeurs et à l’hypertrophie cardiaque. Ce système de régulation est également ciblé par le VIH pour augmenter la fraction active de P-TEFb dans les cellules infectées.

Abstract

P-TEFb stimulates transcription elongation by phosphorylating the carboxy-terminal domain of RNA pol II and antagonizing the effects of negative elongation factors. Its cellular availability is controlled by an abundant non coding RNA, conserved through evolution, the 7SK RNA. Together with the HEXIM proteins, 7SK RNA associates with and sequesters a fraction of cellular P-TEFb into a catalytically inactive complex. Active and inactive forms of P-TEFb are kept in a functional and dynamic equilibrium tightly linked to the transcriptional requirement of the cell. Importantly, cardiac hypertrophy and development of various types of human malignancies have been associated with increased P-TEFb activity, consequence of a disruption of this regulatory equilibrium. In addition, the HIV-1 Tat protein also releases P-TEFb from the 7SK/HEXIM complex during viral infection to promote viral transcription and replication. Here, we review the roles played by the 7SK RNP in cancer development, cardiac hypertrophy and AIDS.