La double vie de la sérotonine ou quand la génétique découvre la physiologie

Serotonin, two faces of a unique molecule in the regulation of bone mass

Columbia University, Department of Genetics and Development, HHSC 701 W 168th Street, New York, NY 10032, États-Unis

^* gk2172@columbia.edu

Résumé

Durant les vingt dernières années, l’émergence d’outils génétiques sophistiqués a permis d’approfondir notre connaissance d’un grand nombre de fonctions physiologiques et d’en découvrir de nouvelles. Ceci est parfaitement illustré par l’étude des fonctions physiologiques du squelette. Le constant remodelage osseux a un coût énergétique important qui nous a amenés à émettre l’hypothèse d’un contrôle endocrinien commun de la masse osseuse et du métabolisme énergétique, et de l’implication de la leptine, une hormone synthétisée dans les adipocytes et qui contrôle à la fois ces deux fonctions. Nous avons découvert que cette hormone agit en bloquant la synthèse et le relargage de la sérotonine cérébrale, un régulateur positif de l’accroissement de la masse osseuse et de l’appétit, révélant les bases moléculaires d’un contrôle commun central de la formation osseuse et de l’appétit. De manière inattendue, nous avons découvert ensuite que la sérotonine d’origine digestive influence elle aussi le remodelage osseux, mais de manière opposée à la sérotonine cérébrale. Il s’agit là sans doute d’un exemple unique : celui d’une molécule, la sérotonine, qui influence différemment une fonction donnée suivant son lieu de synthèse. Cela nous permet de proposer un traitement efficace et rationnel de l’ostéoporose via l’administration d’un inhibiteur de la biosynthèse de la sérotonine digestive dont nous avons montré qu’il pouvait à la fois prévenir l’apparition de l’ostéoporose et guérir ses conséquences.

Abstract

During the last 20 years, the emergence of sophisticated genetic tools has extraordinarily improved our understanding of a large number of physiological functions, among which the physiology of the skeleton. Bone, recently described as an endocrine organ, has the ability to constantly renew itself through bone remodeling, which requires a constant supply of energy. Hence, we hypothesized that there must be a coregulation of bone mass and energy metabolism, and focused on leptin, an adipocyte-derived hormone, which regulates both energy metabolism and bone remodeling through a central relay. Through a careful analysis of leptin neuronal targets, we unraveled that leptin regulation of bone mass occurs indirectly by inhibiting serotonin release and synthesis in neurons of the brainstem. Surprisingly, we observed that the other pool of serotonin, produced in enterochromaffin cells of the duodenum, negatively regulates bone mass accrual. Thus, serotonin is a molecule with two distinct functional identities depending on its site of synthesis. Finally, a recent study provides a proof of principle that inhibiting gut-derived serotonin (GDS) biosynthesis could become a new anabolic treatment for osteoporosis.