Implications physiopathologiques des altérations des gènes impliqués dans la régulation de la mort cellulaire

Alteration of cell death-related gènes in human diseases

Inserm U.517, IFR 100, EPHE, UFR de Médecine/Pharmacie, 7, boulevard Jeanne d’Arc, 21000 Dijon, France

^* esolary@u-bourgogne.fr

Résumé

Le dérèglement de la mort cellulaire par apoptose est impliqué dans la physiopathologie de nombreuses maladies. Ce dérèglement peut être la conséquence de mutations héréditaires ou acquises de gènes qui participent à l’apoptose ou activent le processus. Parmi les mutations germinales, les plus caractéristiques altèrent les voies de signalisation à partir des récepteurs à domaine de mort : mutations de Fas, du ligand de Fas et de la caspase 10 dans le syndrome de Canale-Smith, de NEMO (IKKγ) dans l’incontinentia pigmenti et de TNF-R1 dans une des formes de la maladie périodique. Les conséquences sur l’apoptose des mutations de MEFV dans une autre forme de maladie périodique sont plus hypothétiques. La mutation de la perforine a été associée à la lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale tandis que celles du gène naip aggravent le phénotype de l’amyotrophie spinale due à la mutation du gène SMN1. Dans les tumeurs humaines, l’altération acquise des gènes de l’apoptose relève de trois mécanismes : translocation chromosomique conduisant à la surexpression d’une protéine mutée (Bcl-10, c-IAP2) ou non mutée (Bcl-2), mutation altérant la fonction (p53, Fas, Bax) et méthylation du promoteur supprimant l’expression de la protéine (caspase 8, Apaf-1, DAP-kinase, TMS1). Ces altérations géniques constituent de nouveaux outils diagnostiques, des marqueurs pronostiques et d’éventuelles cibles thérapeutiques.

Abstract

Cell death by apoptosis is a fundamental process that regulates tissue development and homeostasis. Deregulation of this process is involved in a number of human diseases and this deregulation can be related to inherited or acquired genetic abnormalities of proteins involved in the death machinery. Most inherited mutations interfere with the death receptor signalling pathways, including Fas, Fasligand or caspase-10 mutations in the Canale-Smith syndrome, deletion of NEMO gene in familial incontinentia pigmenti and mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor in a dominant autoinflammatory syndrome. Familial Mediterranean fever was related to mutations in the MEFV gene whose product interacts with the pro-apoptotic protein ASC. Perforin gene defects were identified in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis whereas alterations of naip gene, that encodes a caspase inhibitory protein, increase the severity of spinal amyotrophy. In human tumors, three mechanisms were observed to account for acquired cell death gene alteration : chromosomal translocation leading to overexpression of a normal (Bcl-2) or mutated (Bcl-10, c-IAP2) protein, gene mutation leading to functional alterations of the protein (p53, Fas, Bax) and gene promoter hypermethylation that prevents the protein expression (caspase 8, Apaf-1, DAP kinase, TMS1). Depending on the disease, these genetic abnormalities can now be used as diagnostic tools, prognostic markers and therapeutic targets.