Étiologie moléculaire des rachitismes vitamino-dépendants héréditaires

Hereditary defects in vitamin D-deficiency rickets

Unité de génétique, Hôpital Shriners pour enfants, 1529, avenue Cedar, Mont-réal, Québec H3G 1A6, Canada

^* rst-arnaud@shriners.mcgill.ca

Résumé

La vitamine D subit deux transformations métaboliques conduisant à la synthèse de sa forme hormonale, la 1,25-dihydroxyvitamine D. Des mutations dans le gène du cytochrome P450, 25-hydroxyvitamine D-1-α-hydroxylase (1α-OHase), sont responsables d’une forme de rachitisme vitamino-dépendant héréditaire, nommée PDDR (pseudovitamin D deficiency rickets) . Vingt-six mutations différentes, incluant des duplications et des délétions modifiant le cadre de lecture, et des mutations ponctuelles affectant la séquence de la protéine, l’épissage, ou conduisant à l’arrêt prématuré de la traduction, ont été détectées chez les patients de PDDR. Nous avons créé un modèle animal de PDDR en inactivant le gène 1 α -OHase chez des souris. Cet article présente le phénotype des souris mutantes, résume l’état actuel des connaissances concernant l’expression et la fonction de la 1α OHase , et discute des nouvelles perspectives de recherche sur le métabolisme de la vitamine D.

Abstract

Vitamin D is a key regulator of mineral homeostasis and bone development. Two types of hereditary defects in vitamin D metabolism cause rickets. The first one involves mutations in the vitamin D receptor, leading to hereditary vitamin D-resistant rickets. The second type of defects involves mutations in the cytochrome P450 enzyme, 25-hydroxyvitamin D1-alpha-hydroxylase (1α-OHase), and causes pseudo-vitamin D deficiency rickets (PDDR). Twenty-six distinct mutations, including duplications, deletions, missense and nonsense mutations have been identified in patients with PDDR. We have engineered an animal model of PDDR through targeted inactivation of the 1α-OHase gene in mice. This review presents the phenotype of the 1α-OHase-ablated mice, and provides an overview of the future avenues of research concerning the control of the expression and the physiological role of the 1α-OHase enzyme.