La radiothérapie est utilisée chez plus de la moitié des patients atteints d’un cancer, en général en association avec d’autres thérapies. Les protocoles de radiothérapie ont été définis au cours du XX^e siècle, sur la base d’un objectif unique de toxicité différentielle entre les cellules tumorales et les tissus sains adjacents. Ces travaux ont conduit à l’adoption de protocoles reposant généralement sur une irradiation avec une dose totale de l’ordre de 50-70 Gy, fractionnée en doses quotidiennes de l’ordre de 2 Gy. L’amélioration de ces protocoles s’est faite dans le cadre théorique des 5R (5 aspects biologiques de l’effet des rayonnements ionisants : réparation, repopulation, redistribution, réoxygénation, radiosensibilité), et grâce à l’amélioration constante des caractéristiques physiques des irradiateurs (nature des rayonnements utilisés, précision balistique) [1].

Les « deux bras » de la radiothérapie

Depuis les années 1950, les oncologues observent des cas rares, mais impressionnants, d’effet abscopal (« en dehors de la cible ») [2] (→), c’est-à-dire d’involution partielle ou totale de sites tumoraux non irradiés, après une radiothérapie [3]. Grâce aux travaux pionniers de S. Demaria et S. Formenti [4], nous savons que cet effet abscopal est la conséquence d’une réponse immunitaire antitumorale systémique, induite par l’irradiation de la tumeur. Durant les vingt dernières années, la confirmation de la capacité de la radiothérapie à induire une réponse immunitaire antitumorale a été apportée dans des modèles précliniques. Cet effet immunitaire de la radiothérapie est dans certains cas indispensable à son efficacité [5].

(→) Voir m/s n° 11, 2025, page 929

Dans le même temps ont été découverts les « points de contrôle immunitaire », notamment une famille de protéines membranaires incluant PD-1 et CTLA-4, possédant une activité inhibitrice sur la réponse immunitaire. La levée de cette inhibition, grâce à l’administration d’anticorps dirigés contre ces protéines, a incontestablement représenté une avancée thérapeutique majeure en oncologie. Cependant, cette stratégie a montré ses limites car de nombreux patients présentent des résistances à ce traitement. Pour tenter de vaincre ces résistances, la nécessité de tester l’efficacité d’une association entre les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (pour lever le frein immunitaire) et la radiothérapie (pour appuyer sur l’accélérateur immunitaire) s’est imposée. Le bénéfice thérapeutique d’une telle association est maintenant confirmé par des résultats expérimentaux, y compris chez l’Homme [6, 7].

Cependant, les protocoles de radiothérapie ont été améliorés au fil du temps avec l’objectif d’optimiser le « bras cytotoxique » de la radiothérapie. La découverte du « bras immunitaire » de la radiothérapie a conduit à proposer de modifier les protocoles d’irradiation pour optimiser la réponse immunitaire radioinduite, et certains auteurs ont même suggéré d’ajouter un sixième R (pour reactivation of anti-tumor immune response) aux 5R classiques [8]. Les travaux expérimentaux ne se sont pas limités à tester l’efficacité d’approches pharmacologiques ciblant différentes protéines impliquées dans l’activation immunitaire, mais ils ont également évalué des modifications des conditions de l’irradiation elle-même, comme le fractionnement spatial [9] ou l’irradiation à faible dose ciblant des sites tumoraux [10] ou non [11]. Dans ce contexte, une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires de la réponse immunitaire radio-induite est nécessaire pour optimiser ce bras immunitaire de la radiothérapie.

La protéine TRIM33, un point de contrôle de la production d’interféron β par les cellules myéloïdes

La réponse immunitaire radio-induite repose au moins en partie sur l’activation, par les rayonnements ionisants, de la voie de signalisation cGAS (cyclic GMP-AMP synthase)/STING (stimulator of interferon genes), culminant dans l’induction des gènes codant les interférons de type I, notamment l’interféron β. Cette cytokine est alors capable de renforcer l’activation des cellules dendritiques et des lymphocytes T, stimulant ainsi la réponse immunitaire antitumorale. Les cellules de la lignée myéloïde constituent la source majeure d’interféron β, y compris dans le cadre de la radiothérapie [12]. Classiquement, la production d’interféron β dépend d’un signal d’activation, et elle est à la fois rapide et transitoire. Dans des cellules myéloïdes rendues génétiquement déficientes en TRIM33 (tripartite motif-containing 33), cette production reste dépendante d’un signal d’activation, mais elle est renforcée et prolongée [13]. TRIM33 exerce donc un rétrocontrôle négatif sur la production d’interféron β. Cet effet passe par une modification de la structure tridimensionnelle locale de la chromatine : TRIM33 inhibe la formation d’une boucle entre le gène Ifnb1, qui code cet interféron, et un enhancer fort de ce gène, situé à distance [14].

La délétion de Trim33 dans les cellules de la lignée myéloïde améliore le bras immunitaire de la radiothérapie

Nous avons testé la possibilité que la délétion de Trim33 dans les cellules de la lignée myéloïde chez la souris, en supprimant un frein physiologique agissant sur la production de l’interféron β, améliore la réponse immunitaire induite par l’irradiation, et améliore ainsi l’efficacité de la radiothérapie. Nous avons d’abord montré que l’absence de TRIM33 conduisait à une surexpression de Ifnb1 après une irradiation directe des cellules myéloïdes in vitro, ou après une coculture de ces cellules avec des cellules tumorales irradiées. Étonnamment, la voie cGAS/STING semble impliquée dans l’induction de Ifnb1 dans ce dernier cas, mais pas dans le cas d’une irradiation directe. Nous avons ensuite montré que des souris porteuses d’une délétion de Trim33 dans les cellules de la lignée myéloïde (souris Trim33^mKO) avaient une meilleure réponse à la radiothérapie que des souris témoins, dans différents modèles tumoraux souscutanés ou orthotopiques (Figure 1).

Figure 1 La délétion de Trim33 dans les cellules de la lignée myéloïde améliore la réponse immunitaire antitumorale radio-induite.

Cette amélioration de l’efficacité de la radiothérapie était dépendante de la signalisation par les interférons de type I, puisqu’elle pouvait être supprimée en administrant à ces souris un anticorps bloquant dirigé contre le récepteur de ces interférons. Enfin, nous avons montré qu’il s’agissait d’une amélioration de la réponse immunitaire antitumorale. D’une part, la déplétion des lymphocytes T exprimant CD8 (par l’injection d’anticorps anti-CD8) était capable de masquer l’effet bénéfique antitumoral du génotype Trim33^mKO, ce qui témoigne du rôle clé de cette population cellulaire. D’autre part, les souris guéries de la tumeur devenaient résistantes à une injection ultérieure de cellules de la même lignée tumorale, un « effet mémoire » caractéristique d’une réponse immunitaire adaptative [15].

Perspectives

L’analyse de la composition cellulaire du microenvironnement immunitaire tumoral en utilisant des marqueurs classiques n’a pas encore révélé le mécanisme précis de cette modulation de la réponse immunitaire radio-induite par la protéine TRIM33. Il est donc probable que le décryptage de ce mécanisme fournira des informations nouvelles sur l’effet immunitaire antitumoral de la radiothérapie.

Par ailleurs, contrairement aux stratégies thérapeutiques consistant à activer pharmacologiquement STING ou à administrer de l’interféron β exogène, dont la mise en œuvre est limitée par leur toxicité systémique, une stratégie d’inactivation de TRIM33 pour renforcer la réponse immunitaire radio-induite offrirait la possibilité d’une intervention thérapeutique restreinte à la zone irradiée parce que cette stratégie est dépendante de l’irradiation.

Enfin, les effets de l’inactivation de Trim33 chez la souris confirment que la modulation de la réponse immunitaire radio-induite modifie l’efficacité globale de la radiothérapie anticancéreuse. Son optimisation pourrait donc passer non seulement par l’adaptation du fractionnement et des paramètres physiques de l’irradiation, mais également par la modulation ciblée de régulateurs de la réponse immunitaire radio-induite. Réviser les protocoles de radiothérapie à la lumière de cette information pourrait ouvrir la voie à des améliorations considérables, y compris dans le cas, fréquent, de son association avec d’autres types de thérapies.

Conflits d’intérêt

Les auteurs déclarent qu’ils n’ont aucun conflit d’intérêt.

Références

© 2026 médecine/sciences – Inserm

Liste des figures

	Figure 1 La délétion de Trim33 dans les cellules de la lignée myéloïde améliore la réponse immunitaire antitumorale radio-induite.
Dans le texte