Le modèle de réponse « biphasique » aux lésions de l’ADN. Les cellules primaires répondent au stress de réplication en fonction de son intensité, de deux manières distinctes : une réponse au stress de bas niveau/endogène (en bleu) et une réponse au stress de haut niveau (en rose). En dessous d’un certain seuil d’intensité du stress (flèche rouge), les cellules engagent la réponse de bas niveau (low level DNA damage response, LoL-DDR), qui ne réprime pas la synthèse de l’ADN et la progression du cycle cellulaire. La réponse LoL-DDR régule la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) extranucléaires (replication-induced ROS, RIR) via une cascade de signalisation impliquant PARP1, NF-κB, DUOX1 et DUOX2. Parallèlement, NF-κB induit l’expression de gènes de cytokines pro-inflammatoires. Les RIR induisent le programme de détoxification FOXO1, protecteur contre l’accumulation de lésions pré-mutagènes de l’ADN, telles que la présence de 8-oxoguanine (8-oxoG), dans une réponse de type adaptatif. Lorsque l’intensité du stress réplicatif dépasse un seuil d’intensité (flèche rouge), les cellules accumulent les cassures double brin (CDB) de l’ADN et déclenchent la DDR canonique (cDDR), qui détoxifie les RIR, réprime la synthèse de l’ADN, et bloque la progression du cycle cellulaire (figure adaptée de [6]).