Les thérapies ciblant la voie oncogénique BRAF^V600E/K induisent une reprogrammation biomécanique des cellules de mélanome. Le traitement combiné par des inhibiteurs de BRAF (BRAFi) et de MEK (MEKi) promeut une rigidification de la tumeur par une boucle de rétrocontrôle positif entre les signaux biomécaniques transmis par la matrice extracellulaire (MEC) et les voies intracellulaires de la mécanotransduction, conduisant à un échappement thérapeutique. En réponse aux thérapies ciblées, les cellules de mélanome s’adaptent en produisant une MEC abondante et fibrillaire, qui participe à la rigidification de la tumeur et à l’activation des voies de signalisation mécanosensibles. Cette boucle entraîne une activation des intégrines, avec une augmentation du nombre d’adhérences focales, et une réorganisation du cytosquelette d’actine associée à une polymérisation de l’actine en actine filamenteuse (F-actine). Ces évènements moléculaires induisent la translocation au noyau des co-activateurs de la transcription YAP (yes-associated protein) et MRTF (myocardin-related transcription factor), et l’activation de programmes transcriptionnels impliqués dans la production de forces contractiles, le remodelage de la MEC environnante, et la résistance aux thérapies ciblées. À l’inverse, une MEC « souple » n’active que faiblement les intégrines, l’assemblage des adhérences focales, et maintient YAP et MRTF dans le cytoplasme. En l’absence de signaux biomécaniques, la cellule cancéreuse est plus sensible aux thérapies ciblées.