Optimiser génétiquement le pouvoir antitumoral des cellules NK. A. Principe des thérapies NK. Des cellules NK sont isolées à partir du sang de patients, de donneurs sains, de cellules différenciées à partir de cellules souches reprogrammées iPSC (induced-pluripotent stem cell) ou de lignées cellulaires immortalisées (NK-92). Elles sont cultivées ex vivo et modifiées génétiquement afin de leur faire exprimer, par exemple, un récepteur chimérique CAR (chimeric antigen receptor) à leur surface avant d’être réinjectées. Certaines protéines intracellulaires peuvent également être ciblées génétiquement avec l’espoir d’un bénéfice thérapeutique. Les deux approches CAR et protéines intracellulaires peuvent être combinées. Les particularités des cellules NK permettent d’utiliser des cellules autres que celles du patient, dans le cadre de transferts allogéniques. Le transfert allogénique doit permettre de constituer des banques de cellules NK qui pourront être administrées de manière universelle. B. Pistes pour optimiser les cellules NK. Il existe de nombreuses pistes pour améliorer génétiquement les cellules NK. Elles portent sur (1) l’optimisation des constructions des récepteurs CAR, notamment de leur partie responsable de la signalisation ; (2) sur la potentialisation de l’activité de leurs récepteurs activateurs comme les NCR (natural cytotoxicty receptors) ; (3) sur le renforcement du développement et de la prolifération des cellules NK via une signalisation induite par la présence de cytokines, comme la surexpression d’une version modifiée de l’IL-15 liée à la membrane (mIL-15) ; (4) sur l’isolation des cellules NK du microenvironnement tumoral (TME, tumor microenvironement) ; (5) sur la limitation de l’action des récepteurs inhibiteurs ou encore (6) sur une action sur un ensemble de cibles variées, telles que les récepteurs de chimiokines. Ces stratégies peuvent être aussi bien dirigées contre des molécules membranaires, en surexprimant ou en inactivant les protéines concernées, qu’au niveau intracellulaire, en ciblant les protéines impliquées dans la régulation de la signalisation des cellules NK. De nombreux freins intracellulaires ont été mis en évidence (en rouge), qui peuvent être supprimés génétiquement pour augmenter l’effet anti-tumoral des cellules NK.