Mécanismes de résistance aux EGFR-TKI dans des cellules bronchiques possédant une mutation sensibilisatrice de l’EGFR. Les mécanismes de résistance aux EGFR-TKI comprennent une réactivation de voies de survie telles que MEK/ERK, PI3K/AKT ou JAK/STAT, des altérations génétiques (par mutations ou amplifications), et une reprogrammation transcriptionnelle des cellules. De façon surprenante, la grande majorité de ces altérations (représentée par des étoiles rouges) ne sont détectables qu’au moment de la rechute (comme la mutation secondaire de l’EGFR [Thr 790 mutée en Met] présente dans la moitié des rechutes après un traitement aux EGFR-TKI de première génération, mais absente ou non détectable avant traitement). Chez les patients atteints d’adénocarcinomes pulmonaires avec mutation de l’EGFR, une forte expression de la GTPase RhoB, une faible expression de l’inhibiteur de Ras, NF1 ou encore une altération de la protéine pro-apoptotique BIM (soit par polymorphisme, soit par inhibition d’expression) se sont révélées être de bons indicateurs de rechute précoce chez ces patients. L’ajout d’un inhibiteur de la voie AKT dans le cas d’une forte expression de RhoB ou d’un inhibiteur de la voie des MAPK dans le cas d’une faible expression de NF1 a été proposé pour restaurer la sensibilité des cellules au traitement. Les tyrosines sont symbolisées par des ronds jaunes et les récepteurs membranaires MET (hepatocyte growth factor receptor), IGF1R (insuline growth factor-1 receptor), et Her2/3 (human epidermal growth factor receptor-2/3) sont en vert tandis que l’EGFR est en bleu. AKT : protein kinase B ; BIM : Bcl2-like protein ; ITK : inhibiteur de tyrosine kinase ; JAK/STAT : Janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription ; MAPK : mitogen-activated protein kinase ; MEK-ERK : mitogen-activated protein kinase kinase/extracellular signal-regulated kinase ; NF1 : neurofibromine ; RTK : récepteur à activité tyrosine kinase.