Principaux mécanismes d’action décrits pour l’inhibition de la croissance tumorale par la metformine. Plusieurs modes d’actions ont été proposés en raison de la diversité des modèles de cancer étudiés in vivo et in vitro. Au niveau systémique, la metformine réduit les taux circulants d’insuline et d’IGF1, permettant de bloquer l’induction des voies de signalisation PI3K/AKT/mTORC1 et la prolifération cellulaire. Au niveau cellulaire, la metformine inhibe la voie mTORC1 (mammalian target of rapamycin complex 1) par des mécanismes dépendants d’une activation de l’AMPK par la phosphorylation de TSC2 (tuberous sclerosis complex 2) et de raptor (regulatory associated protein of mTOR). Cependant, la metformine est capable d’inhiber la voie mTORC1 par des mécanismes indépendants de l’AMPK, en inhibant les GTPases Rag et en induisant l’expression de REDD1. Des actions au niveau de la régulation du cycle cellulaire par l’inhibition de l’expression de la cycline D1 sont possibles. Au niveau du microenvironnement tumoral, l’induction de la génération de cellules T mémoire contribuent également aux effets bénéfiques de la metformine. La metformine provoque une réduction de l’angiogenèse des cellules néoplasiques par une baisse des taux circulants de PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1) et de VEGF (vascular endothelial growth factor). Une inhibition de la formation de métastases par une réduction de l’activité des métalloprotéinases MMP2 et -9 a été décrite.