Dynamique conformationnelle et fonctionnelle du récepteur NK2 des tachykinines. A. Un modèle à trois états. Le récepteur NK2 oscille entre trois états conformationnels : C₀, C₁ et C₂. L’équilibre entre ces trois états interconvertibles est régi par les constantes d’isomérisation L₁ (ou [C₀]/[C_1]) et L₂ (ou [C₁]/[C₂]). La liaison de l’agoniste neurokinine A (NKA) est caractérisée par une phase initiale rapide (processus bimoléculaire) conduisant à la stabilisation (αL₁) de l’état C₁ d’affinité intermédiaire. On observe ensuite une phase de liaison plus lente, qui correspond à l’isomérisation des complexes C₁L en complexes C₂L de plus haute affinité. La coïncidence temporelle entre les deux étapes de liaison et la production des signaux intracellulaires (Ca²⁺ et AMPc) a permis de discerner les états conformationnels et de les associer à des états fonctionnels [8, 16]. AC : adénylate cyclase ; PLC : phospholipase C. B. Modulation allostérique de l’activation du récepteur NK2 des tachykinines. Le composé LPI 805 se lie au niveau d’un site distinct du récepteur et se comporte comme un inhibiteur partiel et non compétitif de la liaison de NKA [15, 27]. Il stabilise la formation des complexes C₁L au détriment de l’état C₂. Sur le plan fonctionnel, il bloque la réponse AMPc et potentialise la production de Ca²⁺. Le LPI 805 présente les propriétés d’un effecteur allostérique neutre ou positif sur la réponse calcique, et d’un effecteur allostérique négatif sur la production d’AMPc. Le résultat net est une dissociation des deux réponses associées à la NKA.