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Tableau I.
Essais thérapeutiques utilisant le tremelimumab et l’ipilimumab (Ipi) chez des patients atteints de mélanome métastatique. Ipi : ipilimumab RC : réponse complète ; RP : réponse partielle ; OS : survie globale (overall survival) ; SD : stabilité tumorale (stable disease) ; pt : patient ; pts : patients.
| Essai et patients (pts) | Schéma d’administration | Résultats | Toxicités | Réf |
|---|---|---|---|---|
| Phase II : 246 pts | Tremelimumab 15 mg/kg tous les 90 jours | Réponse : 6,6 % (16 RP) ; bénéfice : 21 % (16 RP + 35 SD) | Grade ≥ 3 : 20,4 % | [10] |
| Survie globale médiane : 10 mois ; survie à 24 mois : 22 % | ||||
| Phase I : 39 pts dont 34 atteints de mélanome | Tremelimumab de 0,01 à 15 mg/kg | Réponse : 10 % (2 RC + 2 RP tous mélanomes) de plus de 24 mois | Grade ≥ 3 : 35 % uniquement pour dose > 10 mg/kg | [9] |
| Phase I/II : 28 pts phase I ; 89 pts phase II | Phase I : tremelimumab : 3 ou 6 ou 10 mg/kg | Pas de dose limitante en phase I | Grade ≥ 3 : 13 % bras 15 mg/kg/3mois versus 27 % bras 10 mg/kg/mois | [56] |
| Phase II : tremelimumab 10 mg/kg/mois ou 15 mg/kg/3mois | Réponse : 10 % 2 RC + 6 RP identique dans les 2 bras | |||
| Phase I : 16 pts | Vaccination cellules dendritiques - MART1 + tremelimumab : 3 ou 6 ou 10 mg/kg/mois ou tremelimumab 10 mg/kg ou 15 mg/kg/3mois | Réponse : 25 % 2 RC + 2 RP + 1 stabilité | 1 cas de diarrhée grade 3 | [15] |
| 1 cas d’hypophysite | ||||
| MDX010-13 : phase I/II : 36 pts dont 8 prétraités par chimiothérapie | Ipi 0,1-3 mg/kg + IL2 720000 UI/kg | 22 % (8 pts) de réponse | 14 % (5 pts) grade 3-4 : colite dont 1 pt avec uvéite | [20] |
| 16 % (6 pts) de survie à 11 à 19 mois | ||||
| Pas de bénéfice à l’association IL2 + Ipi | ||||
| Phase I : 11 pts prétraités par vaccination 3 mois avant | Ipi 3 mg/kg/2 mois | 8 réponses dont 3 nécroses tumorales | Pas de toxicité | [19] |
| Phase II : 14 pts | Ipi 3 mg/kg + gp100/3 semaines | Réponse : 21 % (2 RC + 1 RP) dont 1 pt avec métastase cérébrale | Grade ≥ 3 : 43 % (1 hépatite, 2 colite, 1 hypophysite) | [22] |
| Phase II :75 pts | Ipi en escalade de dose 3 ou 10 mg/kg/6 ou 8 semaines + vaccination | Survie sans rechute = 40 mois (médiane) | 10/75 pts colite grade 3 dont 2 perforations côlon | [23] |
| MDX010-08 : 72 pts | Ipi 3 mg/kg/4 semaines ± dacarbazine | Réponse 14,3 % avec dacarbazine versus 5,4 % ipi seul | Toxicité équivalente dans les 2 bras de traitement | [18] |
| Médiane de survie de 14,3 mois avec dacarbazine versus 11,4 mois ipi seul | ||||
| MDX010-05 : phase II randomisée : 56 pts (incluant les 14 précédents) | 2 bras :
- Ipi 3 mg/kg + gp100/3 semaines - Ipi 3 mg/kg + gp100 puis 1 mg/kg + gp100/3 semaines |
Réponse : 13 % (2 RC + 5 RP dont 5 de plus de 24 mois dont métastase cérébrale)
Pas de différence selon le schéma d’administration |
Grade ≥ 3 : 25 %
Toxicité corrélée à la réponse |
[16] |
| CA184-007 : phase II randomisée en double aveugle : 115 pts | Induction : 4 injections ipi 10 mg/kg/ 3 semaines ± budésonide | Réponse : 12,1 %(ipi + corticoïdes) versus 15,8 % (ipi) | Grade ≥ 3 : 24 % versus 23 % | [25] |
| Survie globale : 17,7 % versus 19,3 % | Corticoïdes non efficaces en préventif sur la toxicité + non délétères sur la réponse tumorale | |||
| MDX010-15 : phase I/II randomisée : 88 pts | 3 bras :
- Ipi de 7,5 à 20 mg/kg × 3 injections - Ipi 7,5 à 20 mg/kg une seule injection - Ipi 10 mg/kg/3 semaines 4 injections |
Réponse : 4,8 % longues > 24 mois | Grade ≥ 3 : 19 % plus important dans le bras simple dose
Pas d’association toxicité et réponse |
[24] |
| Phase II : 139 pts | 2 essais :
- Ipi 3mg/kg + gp100 versus Ipi 1 mg/kg + gp100 - Escalade de dose intra-patient de 3 à 9 mg/kg |
Réponse : 17 %
13 % sur l’essai 1 19 % sur l’essai 2 |
Grade ≥ 3 : 36 %
Colites : 17 % et hypophysite : 9 % |
[17] |
| CA184-008 : phase II : 155 pts prétraités | Induction : 4 injections Ipi 10 mg/kg/3 semaines | Survie globale : 10,2 mois; réponse : 5,8 % | Grade ≥ 3 : 22 % | [21] |
| Entretien : 1 injection/3 mois | Survie à 12 mois : 47,2 %; survie à 24 mois : 32,8 % | Colite (8,4 %) et hépatite (7,1 %) | ||
| CA184-022 : phase II randomisée en double aveugle : 217 pts | 3 bras : - Ipi : 4 injections ipi à 0,3 mg/kg/3 semaines - Ipi : 4 injections Ipi 3 mg/kg/3 semaines - Ipi : 4 injections Ipi 10 mg/kg/3 semaines puis entretien tous les 3 mois |
Réponse : 0 % vs 4,2 % versus 11,1 %
Survie globale : 8,6 versus 8,7 versus 11,4 mois Survie à 12 mois : 39,6 % versus 39,3 % versus 48,6 % Survie à 24 mois : 18,4 % versus 24,2 versus 29,8 % |
Toxicité dose-dépendante | [26] |
| CA184-020 : phase III randomisée en double aveugle : 676 pts | 3 bras :
- Ipi : 4 injections Ipi 3 mg/kg/3 semaines - Ipi + gp100 - gp100 : 4 injections/3 semaines Réinduction à 12 semaines possible |
Réponse : 28,5 % versus 20,1 % versus 11,1 %
Survie globale : 10,1 % versus 10 % versus 6,4 % Étude positive en survie globale Pas d’intérêt à l’adjonction d’une vaccination |
Grade ≥ 3 : 10-15 % pour Ipi et 3 % pour gp100 | [27] |
| CA184-024 : phase III randomisée en double aveugle : 502 pts | Dacarbazine 1 g/m²/3 semaines ± induction : 4 injections Ipi 10 mg/kg/3 semaines Entretien : 1 inj/3 mois | Gain en survie globale : 11,2 mois versus 9,1 mois | Toxicité de grade > 3 : 56,3 % dans le bras avec ipilimumab versus 27,5 % avec la dacarbazine seule | [28] |
| Survie à 12 mois : 47,3 % versus 36,3 % | ||||
| Survie à 24 mois : 28,5 % versus 17,9 % | ||||
| Survie à 36 mois : 20,8 % versus 12,2 % | ||||
| Programme compassionnel : 27 pts avec 8 métastases cérébrales | Ipi 10 mg/kg, 4 injections/3 semaines puis toutes les 12 semaines | RC + RP + SD = 29 % à W24 et 15 % à W60 OS à 1 et 2 ans = 35 % et 23,5 % | Hépatite grade 3-4 (1 pt); colite (2 pts); pancytopénie (1 pt) | [31] |
| Programme compassionnel : 53 pts | Ipi 10 mg/kg, 4 injections/3 semaines puis toutes les 12 semaines | RP + RC = 12 % SD = 29 % | Grade 3 = 29 % | [45] |
| Survie globale de 7,2 mois | Prurit (43 %), diarrhée (33 %) | |||
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