Schéma des voies de signalisation et des voies de transport de la PRL dans les cellules épithéliales mammaires. Ces cellules sont représentées dans trois états : (A, B) cellules indifférenciées ; (C, D) cellules différenciées et sécrétrices ; (E, F) cellules tumorales. Les récepteurs de la PRL sont présents dans les cellules épithéliales mammaires, dans les trois états représentés. Voies de signalisation (A, C, E). Après fixation à un dimère du récepteur, la PRL active les voies JAK2/STAT5, GRB2/SHC/SOS/Ras/RAF/MAPK, dans les cellules mammaires (A, C, E). Les facteurs de transcription STAT 1,3 peuvent aussi être activés par la PRL (A). Dans les cellules tumorales, une voie Src/ERK 1/2/GRB2 est aussi activée (E). Ces cascades de signalisation contrôlent l’activité de gènes impliqués dans la prolifération et la croissance (A, E). Elles sont impliquées aussi dans le contrôle de l’expression des gènes de synthèse des constituants du lait (C). Dans les cellules mammaires hautement différenciées et sécrétoires, la PRL active une voie de signalisation impliquant l’activité de la phospholipase A₂ (PLA₂) et la libération d’acide arachidonique. L’acide arachidonique est un acteur important dans le contrôle de l’exocytose responsable de la sécrétion des constituants du lait (C). Transport de la PRL (B, D, F). La PRL, après fixation à son récepteur, est internalisée dans des endosomes. Selon l’état physiologique ou pathologique de la cellule, le trafic intracellulaire de la PRL est différent. Ainsi, dans les cellules indifférenciées (B) et dans les cellules tumorales (F), la PRL et son récepteur sont essentiellement transportés vers les lysosomes où ils subissent les effets des enzymes lysosomiales. Le devenir des différents constituants est mal connu. En revanche, dans les cellules mammaires hautement différenciées et sécrétoires (D), la PRL, après son endocytose dans les endosomes, est transportée dans des endosomes tardifs puis dans les vésicules de sécrétion, par des mécanismes nécessitant l’intégrité de l’appareil de Golgi. Une partie de la PRL, sous la forme moléculaire native intacte et biologiquement active, est libérée dans la lumière des acinus et dans le lait, par exocytose des vésicules de sécrétion. Ce mécanisme est contrôlé par l’acide arachidonique dont la libération dépend de l’effet de la PRL elle-même. Enfin, sous l’effet sécrétagogue de la PRL, la cathepsine D (CD) est libérée à la base de la cellule épithéliale mammaire sous sa forme mature et active (simple chaîne) où elle peut rencontrer et cliver la PRL sérique, pour donner la PRL 16K. Dans les cellules tumorales, non polarisées, la pro-CD, protéolytiquement inactive, est libérée dans le milieu extracellulaire (F).