Harmonine est nécessaire pour une sensibilité mécanique optimale des stéréocils. A. Harmonine est une molécule cytoplasmique d’échafaudage composée de différents domaines d’interaction protéique. Dans sa forme la plus longue, elle possède trois domaines PDZ, deux domaines coiled-coil (CC) ainsi qu’un domaine riche en proline/sérine/thréonine (PST). Le domaine PDZ2 permet une interaction in vitro avec PCDH15 et CDH23 ; l’ensemble des domaines CC et PST permet une liaison (directe ou indirecte) avec les filaments d’actine. B. Modèle de mécanotransduction cochléaire chez une souris sauvage (wt). Harmonine se localise au niveau de la densité supérieure du tip-link. Dans cette position, elle peut interagir à la fois avec le tip-link (CDH23) et le cytosquelette d’actine. Une machinerie d’adaptation (supposée faire intervenir des moteurs de myosines tels que la myosine 1c (MYO1C) maintient une tension optimale dans l’ensemble du système et induit une probabilité d’ouverture des canaux mécanosensibles (CM) optimale, proche de leur plus grande sensibilité au déplacement. C. Dans le contexte mutant dfcr, les domaines CC et PST d’Harmonine sont absents de la protéine. Harmonine se localise alors non plus au UTLD mais au sommet du stéréocil. La structure dense aux électrons de l’UTLD est absente, ainsi que l’indentation locale de la membrane. La mesure de la probabilité d’ouverture (Po) des canaux par rapport au déplacement mécanique montre une sensibilité diminuée avec une Po réduite. Ces observations sont compatibles avec une diminution de la force transmise depuis la partie supérieure du tip-link jusqu’au canal mécanosensible, représentée ici par une légère relaxation du tip-link. La fonction d’Harmonine pourrait être d’organiser d’autres composants cytoplasmiques autour de CDH23 et de la membrane plasmique locale, afin d’optimiser la réponse de la machinerie mécanosensible à la tension. B-C. Adaptation de la figure 7 de [11] (avec l’aimable autorisation de Neuron).