Modèle de transformation mégacaryoblastique par l’oncogène de fusion OTT-MAL. Dans un contexte normal, la liaison du récepteur Notch par un de ses ligands entraîne un clivage du récepteur conduisant à la migration de la partie intra-cytoplasmique de Notch (ICN) dans le noyau et une activation de la transcription des gènes cibles de RBPJ par déplacement de complexes de répression transcriptionnelle, incluant OTT, et recrutement de co-activateurs transcriptionnels. L’activation de la voie Notch permet l’engagement des progéniteurs hématopoïétiques dans la différenciation lymphocytaire T ou dans la différenciation mégacaryocytaire. Dans le contexte de la fusion OTT-MAL, l’interaction de la protéine de fusion avec RBPJ entraîne une activation anormale des gènes cibles de RBPJ mais n’est pas suffisante pour induire une transformation mégacaryoblastique chez la souris. En revanche la co-expression d’OTT-MAL et de MPL^W515L, un mutant activant constitutivement les voies de signalisation PI3K/AKT, MAPK (ERK1/2) et STAT, entraîne le développement de LAM7 chez la souris avec une fréquence élevée, indiquant une coopération entre ces deux oncogènes spécifiques des hémopathies mégacaryocytaires humaines. TPO : thrombopoïétine.